新型CaMKⅡ抑制蛋白hCaMKⅡNα對腫瘤生長和細胞周期的影響及其機制探討.pdf

1、鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)可調(diào)控機體多種生理及病理功能如細胞分化和生長。CaMKⅡ抑制劑可通過與Ca<'2+>/CaM結(jié)合位點的相互結(jié)合或影響催化功能來抑制CaMKⅡ的活性，可誘導(dǎo)細胞發(fā)凋亡，或細胞周期的阻滯，抑制腫瘤細胞的生長。 到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了四種內(nèi)源性的CaMKⅡ抑制蛋白(CaMKⅡN)：大鼠來源的rCaMK

2、ⅡNβ和rCaMKⅡNα，人來源的hCaMKⅡNβ和 hCaMKⅡNα。但對于內(nèi)源性的CaMKⅡ抑制蛋白對細胞周期及相關(guān)蛋白的調(diào)控及其機制尚未見報道。hCaMKⅡNα是本實驗室于2002年從人胚胎腦及骨髓基質(zhì)細胞中克隆到的另一種新型CaMKⅡN。以往研究發(fā)現(xiàn)hCaMKⅡNα可結(jié)合活化的CaMKⅡ并抑制其激酶活性，同時hCaMKⅡNα可上調(diào)p27的表達，并導(dǎo)致細胞周期S期的阻滯，抑制結(jié)腸腫瘤細胞的生長。 本研究主要對hCaMKII

3、Na調(diào)控細胞周期進程及腫瘤生長的機制和信號通路進行了深入探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)hCaMKⅡNα介導(dǎo)可通過阻斷CaMKⅡ與MEK/ERK之間的cross-talk從而抑制p27的蛋白酶體降解途徑，繼而造成p27的累積，抑制cyclin A-cdk2的活性和RB的磷酸化，從而阻滯腫瘤細胞周期的進程。此外，hCaMKⅡNα還可抑制腫瘤細胞分泌某些免疫抑制因子，可能對腫瘤免疫逃逸起阻斷作用。上述研究有助于闡明內(nèi)源性CaMKⅡ抑制蛋白調(diào)控腫瘤細胞生長及細