以AP-1為靶點治療銀屑病的二苯甲酮類抑制劑的設計合成及抗抑郁癥藥物阿戈美拉汀新合成路線的研究.pdf

1、銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，主要病理特征是角質(zhì)細胞增殖異常及分化不全。銀屑病的確切病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，有多基因遺傳背景，涉及到免疫，炎癥，細胞增殖與凋亡，神經(jīng)介質(zhì)等多方面因素。銀屑病的治療目標主要是除去皮膚損害并且防止再次復發(fā)。銀屑病的治療藥物主要有調(diào)節(jié)免疫機制的抗炎類藥物，抑制細胞分裂的抗細胞增殖類藥物，這些藥物價格便宜，但是對內(nèi)臟器官毒性太大。生物抗體能夠特異性地以免疫系統(tǒng)特定分子為靶點，具有相對較好的安全性，但是因

2、其有長期的慢性的免疫抑制作用，這會使患者容易感染并增加得癌癥的幾率，而且生物制劑價格昂貴，難以實際廣泛應用。本論文將探究新的藥物作用靶點，并合成其小分子抑制劑。AP-1是一種轉錄因子，AP-1是由Jun-Jun二聚體或Fos-Jun二聚體構成，能夠激活很多靶點基因的轉錄，這些靶點基因參與細胞增殖，分化，神經(jīng)元的轉導等。AP-1作為由有絲分裂或癌基因蛋白表達所引起的信號傳導的核靶，能夠激活參與細胞的分裂的蛋白的基因表達。AP-1控制各種生

3、長因子基因(如TGFa，TGF/b和IL2)的表達。抑制AP-1蛋白活性將會有效抑制細胞分化和免疫反應，本論文以AP-1為作用靶點設計了二苯甲酮類小分子化合物研究開發(fā)治療銀屑病的藥物先導化合物，本論文共設計并合成了8個化合物，其中部分化合物在細胞水平顯示很好的抑制活性，并得到動物模型活性的印證。但是因為化合物的細胞毒性較大，所以化合物的設計仍需要做進一步的改進與修飾。本論文初步建立了銀屑病以AP-1為靶點的二苯甲酮類小分子抑制劑，對銀屑