治療阿爾茨海默癥的多靶點(diǎn)藥物分子的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease，AD)，最常見的癡呆類型，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征表現(xiàn)為記憶損傷，認(rèn)知復(fù)雜，語言障礙，情緒不穩(wěn)和行為異常等。乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)和β淀粉樣蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)沉積水平在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。雖然AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，目前認(rèn)為AD的最有效的治療方法是增強(qiáng)大腦中的膽堿能神經(jīng)傳遞并降低ACh水解;另外，保護(hù)神

2、經(jīng)細(xì)胞免受Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和凋亡，對預(yù)防及治療AD也具有積極的作用。
　　相對于單靶點(diǎn)藥物，多靶點(diǎn)藥物可針對疾病的不同生理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用并且具有不良反應(yīng)少、臨床使用劑量低、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。本課題把結(jié)構(gòu)骨架新穎且具有較好乙酰膽堿酯酶抑制活性的三氮唑化合物MX-1作為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成了一批衍生物。然后我們對目標(biāo)化合物做了相關(guān)體外活性測試，得到具有潛在抗AD活性的化合物39:該化合物對AChE表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，IC5

3、0為7.23μM;對Keap1-Nrf2蛋白相互作用具有一定的抑制活性;對Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞SH-SY5Y損傷具有較好的保護(hù)活性，濃度在10μM時(shí)，細(xì)胞存活率達(dá)到了96.5％;對正常細(xì)胞系（HaCaT細(xì)胞系和NIH-3T3細(xì)胞系）沒有明顯的細(xì)胞毒作用;虛擬對接表明，該化合物與AChE活性位點(diǎn)氨基酸殘基具有很好的結(jié)合作用;物化性質(zhì)預(yù)測表明該類化合物具有合適的透過血腦屏障能力。
　　本課題為設(shè)計(jì)高效、低毒的新型多靶點(diǎn)抗AD藥