不同類型雙（多）靶點(diǎn)抗阿爾茨海默癥化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(AD)是常發(fā)于老年人群的一種慢性神經(jīng)退行性疾病,其臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、判斷力和理解力下降等。目前臨床上常用的AChE抑制劑和NMDA受體拮抗劑藥物只能用于緩解AD癥狀治療,并不能從根本上改善疾病狀態(tài)或終止疾病進(jìn)程。因此,研發(fā)更為有效的AD治療藥物仍是新藥研究的熱點(diǎn)之一。Aβ的形成和沉積是AD病理的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié),而B(niǎo)ACE1抑制劑可以減少Aβ的生成。
　　本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的苯基哌嗪類BACE1抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,

2、利用開(kāi)環(huán)和生物電子等排等理性藥物設(shè)計(jì)原理,分三輪設(shè)計(jì)了33個(gè)全新的芳氧烷胺類BACE1抑制劑?；钚詼y(cè)試結(jié)果表明,兩個(gè)化合物顯示出了較強(qiáng)的抑制活性(1-35:IC50=18.33±2.80μM;1-71:IC50=14.8±1.36μM)。為了尋找全新母核結(jié)構(gòu)的BACE1抑制劑,本論文利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法,通過(guò)Discovery Studio軟件包構(gòu)建了BACE1抑制劑的藥效團(tuán)模型,并對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選。根據(jù)篩選結(jié)果合成了三類共

3、30個(gè)化合物,其中兩類化合物都具有中等的BACE1抑制活性,且均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的全新母核,是有潛力的BACE1抑制劑先導(dǎo)化合物。由于AD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程涉及到各種復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控因子的變化,多靶點(diǎn)化合物是目前AD藥物研發(fā)的趨勢(shì)。本論文首次選取可能對(duì)減少AD患者腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生協(xié)同作用的BACE1和金屬離子作為靶點(diǎn),利用前期合成的BACE1抑制劑1-35和文獻(xiàn)報(bào)道的金離子螯合劑LR-90在結(jié)構(gòu)上的相似性,采用分子雜合原理設(shè)計(jì)了1,3-二芳

4、基脲類化合物?；衔?-17不僅具有與1-35相當(dāng)?shù)腂ACE1抑制活性(IC50=27.85±2.46μM),還對(duì)銅、鐵離子具有一定的金屬離子螯合能力。該類化合物是首次報(bào)道的具有金屬離子螯合作用的BACE1抑制劑。鑒于金屬離子螯合劑水溶性較大,難以通過(guò)血腦屏障達(dá)到治療部位的缺點(diǎn),本論文利用AChE抑制劑利伐司替明腦內(nèi)水解的特點(diǎn),在前藥和分子雜合設(shè)計(jì)思想的指導(dǎo)下,設(shè)計(jì)、合成了一類氨基甲酸酯類衍生物。該類化合物不僅具有AChE抑制活性,同時(shí)

5、在AChE的作用下,釋放出的水解產(chǎn)物還具有金屬離子螯合能力,使其靶向作用于腦部,減少外周副作用。由于AChE/BACE1/H3R三個(gè)靶點(diǎn)在AD治療上可能具有的協(xié)同作用,本論文以氨基雜環(huán)類BACE1抑制劑2-134和課題組前期研究活性最好的AChE抑制劑BYYT-25為先導(dǎo)化合物,結(jié)合H3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)了多靶點(diǎn)抑制劑的化合物庫(kù),并通過(guò)構(gòu)建的BACE1藥效團(tuán)模型和AChE分子對(duì)接模型對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選,挑選其中評(píng)價(jià)較高的24

6、個(gè)喹喔啉類化合物進(jìn)行合成。活性測(cè)試結(jié)果表明所有化合物都對(duì)三個(gè)靶點(diǎn)有中等到強(qiáng)的抑制作用,其中化合物2-99不僅對(duì)三個(gè)靶點(diǎn)均有較強(qiáng)的抑制活性(H3R:IC50=280.0±98.0nM;AChE:IC50=483±5nM;BACE1:44.79±9.44％ at20μg/mL),還對(duì)H3R具有反向激動(dòng)活性(IC50=189.3±95.7nM)以及對(duì)H1R,H2R,H4R良好的選擇性,是一個(gè)具有開(kāi)發(fā)潛力的抗AD化合物。該類化合物是首次報(bào)道的A