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1、組蛋白乙?;浇档秃桶殡S的轉(zhuǎn)錄異常是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervous system,CNS)疾病的普遍現(xiàn)象[1-3]。組蛋白的乙酰化修飾通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu),進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。HDAC抑制劑(Histonedeacetylase inhibitors,HDACi)包括丙戊酸鈉(valproic acid,VPA)等,提高組蛋白乙?;⒅厮芙M蛋白乙?;胶猓瑥亩龠M(jìn)基因轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和抗凋亡相關(guān)
2、基因的表達(dá),起到抑制凋亡和改善神經(jīng)功能缺損的作用[4-8]。脊髓損傷與其他CNS疾病有諸多類似的損傷機(jī)制[9,10],而且SCI模型鼠存在基因表達(dá)異常[11,12]。但是,目前并不清楚SCI動(dòng)物模型組蛋白乙?;乃绞欠窠档停约癏DACi(如VPA)的干預(yù)作用。
促進(jìn)軸突再生的藥物有干預(yù)脊髓損傷的巨大潛力。治療脊髓損傷的關(guān)鍵策略是促進(jìn)軸突的再生,而受損髓鞘釋放的髓鞘源性抑制蛋白(Nogo-A等)抑制軸突再生。因此,應(yīng)用髓
3、鞘源性抑制蛋白Nogo-A來(lái)抑制軸突生長(zhǎng)可以構(gòu)建脊髓損傷的細(xì)胞模型。VPA不但促進(jìn)多種神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)[13-16];而且促進(jìn)CNS動(dòng)物模型的神經(jīng)再生,例如視神經(jīng)損傷[17],坐骨神經(jīng)切斷模型[18]和腓骨肌萎縮癥[19]。更為深入的研究表明,對(duì)于感覺(jué)神經(jīng)元,VPA增加生長(zhǎng)錐的體積和抑制生長(zhǎng)錐的凋落[20]。此外,近來(lái)研究還提示抑制HDAC可以促進(jìn)神經(jīng)元軸突的再生[21,22]。但是,目前尚無(wú)研究觀察VPA對(duì)受髓鞘抑制物(如Nogo-
4、A)損傷的脊髓神經(jīng)元的軸突再生是否有影響。
為了研究上述問(wèn)題,我們?cè)O(shè)計(jì)了該課題,包括在體動(dòng)物和離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)兩部分。我們探索性的研究了:大鼠SCI模型中組蛋白乙?;降淖兓癏DAC抑制劑VPA的干預(yù)作用;VPA對(duì)受髓鞘蛋白Nogo-A抑制的脊髓神經(jīng)元軸突再生的影響。我們的工作具體包括:
一構(gòu)建大鼠脊髓損傷模型,分析組蛋白乙?;降淖兓虷DAC抑制劑VPA的保護(hù)作用。脊髓損傷導(dǎo)致了組蛋白乙酰化修飾異常、表
5、現(xiàn)為乙酰化水平降低,在不同的時(shí)間點(diǎn)(12 h,1d,3d,1w和2w),乙酰化的組蛋白(Ac-H3和Ac-H4)水平均降低,最低值出現(xiàn)在術(shù)后3d。在SCI術(shù)后立即給予或延遲注射(術(shù)后8h)VPA,均能抑制細(xì)胞死亡和促進(jìn)神經(jīng)功能(BBB)恢復(fù)。VPA的作用機(jī)制可能與促進(jìn)組蛋白乙?;?Ac-H3和Ac-H4),上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF和BDNF)和抗凋亡蛋白(Bcl-2和Hsp-70)的表達(dá)相關(guān)。
二原代培養(yǎng)脊髓神經(jīng)元,觀察
6、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑VPA對(duì)受到Nogo-A抑制的脊髓神經(jīng)元軸突再生的影響。Nogo-A多肽(25 nM包被鋪板)明顯抑制脊髓神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)。VPA呈劑量依賴性對(duì)抗Nogo-A的抑制作用,促進(jìn)脊髓神經(jīng)元的軸突再生。VPA的作用機(jī)制可能與促進(jìn)組蛋白乙?;?Ac-H3)和上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)有關(guān)。
綜上所述,本研究首次發(fā)現(xiàn)脊髓損傷引起組蛋白乙?;乃浇档?,組蛋白脫乙酰基酶抑制劑VPA對(duì)脊髓損傷的動(dòng)物和細(xì)胞模
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