BCRP基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎耐藥的相關(guān)研究.pdf

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病。改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifyinganti-rheumatic drugs，DMARDs）是RA治療的首選，經(jīng)數(shù)十年的臨床檢驗(yàn)被證實(shí)對(duì)RA療效肯定，副作用較小且價(jià)格相對(duì)低廉，容易被我國RA患者接受。但在臨床中，一部分患者在治療過程中逐漸出現(xiàn)DMARDs療效下降，這時(shí)即使加大藥物劑量，往往也不能有效控制病情，即患

2、者對(duì)DMARDs產(chǎn)生耐藥。DMARDs耐藥現(xiàn)象在臨床中十分普遍，很大程度上限制了藥物的使用，影響RA的治療效果。目前，引起DMARDs耐藥的機(jī)制尚不清楚，但近年來的研究表明，多藥耐藥蛋白(multi-drug resistance transporter，MDR)通過藥物外排作用，降低靶細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度是引起DMARDs耐藥的重要原因。
　　乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP

3、)屬于MDR蛋白中的一種，已被證明在多種類型的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，可特異性地外排抗腫瘤藥物，是導(dǎo)致腫瘤耐藥的重要原因。值得注意的是，甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶這幾種重要的DMARDs均是BCRP的底物。多項(xiàng)研究已證實(shí)BCRP表達(dá)在RA滑膜巨噬細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞，且與DMARDs治療效果不佳相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，柳氮磺吡啶長期作用還可誘導(dǎo)T細(xì)胞表面BCRP表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低。這些結(jié)果均提示BCRP可能參與了DMARDs耐藥

4、。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)是指由單個(gè)核苷酸變異引起的基因組水平上的DNA序列多態(tài)性。單核苷酸多態(tài)性作為內(nèi)因不但影響疾病的發(fā)生發(fā)展，而且造成不同種群、個(gè)體對(duì)病原體、藥物反應(yīng)的差異性。MDR蛋白的單核苷酸多態(tài)性不但影響MDR蛋白的表達(dá)及功能，而且廣泛參與人體內(nèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)過程，決定了臨床常見的群體/個(gè)體藥物反應(yīng)差異性。BCRP由BCRP基因(ABCG2)編碼，在腫瘤耐藥的研

5、究中發(fā)現(xiàn)，BCRP基因C421A和G34A兩個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)可影響腫瘤細(xì)胞BCRP的表達(dá)水平和功能，還影響化療藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，導(dǎo)致患者對(duì)化療的耐藥性產(chǎn)生明顯不同。目前尚無BCRP基因C421A和G34A位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性對(duì)RA患者DMARDs耐藥性影響的相關(guān)研究。
　　目的:探討我國湖南漢族人群BCRP基因(ABCG2) C421A和G34A位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)改善

6、病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)耐藥的相關(guān)性。
　　方法:研究對(duì)象308例，其中RA患者204例，均為2011年3月～2012年2月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的患者，根據(jù)患者對(duì)（DMARDs）治療的反應(yīng)不同，分為治療有效組112例和難治組92例，另納入正常對(duì)照104例。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法檢測(cè)BCRP基因在C421A和G34A位點(diǎn)的基因型，比較三組間基因型和等位基因的分布頻率。

7、>　　結(jié)果:各組研究對(duì)象基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡。C421A位點(diǎn)AC和AA基因型在治療有效組的出現(xiàn)頻率高于正常對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.223，0.420）。AC基因型在治療有效組的出現(xiàn)頻率明顯高于難治組(P=0.031，OR=0.521，95％CI:0.287-0.945)，A型等位基因在治療有效組的出現(xiàn)頻率也高于難治組(P=0.027,OR=0.625,95％CI:0.412-0.949)。BCRP-G34A位