類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨本

1、結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA),王新云副教授濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,1、掌握RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷 掌握RA的治療2、熟悉RA的病理改變和實(shí)驗(yàn)室檢查3、了解RA的病因、發(fā)病機(jī)制,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療,RA是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性

2、、對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失RA多見于中年女性，患病率:我國(guó)0.32%～0.36%，歐美為1% 60%～70%的RA患者在活動(dòng)期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）,概 述,,風(fēng)濕性疾病增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān),Discomfort 痛苦,Dollar lost 經(jīng)濟(jì)損失,Drug toxit

3、y 藥物中毒,Disability 殘疾,Death 死亡,尚不完全清楚（一）感染因子：改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬(molecular mimicry)（二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個(gè)多基因的疾病,病 因,,（三

4、）機(jī)體免疫功能異常 抗原（Ag）進(jìn)入人體? Th細(xì)胞活化? 分泌細(xì)胞因子等? B細(xì)胞活化? 漿細(xì)胞? 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物? 關(guān)節(jié)炎等炎癥病變抗原（Ag）? 滑膜的巨噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤(rùn)? IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多? 滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過(guò)程,發(fā)病機(jī)制,,RA的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果,RA的基本病理改變?滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)

5、胞浸潤(rùn)慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管新生，血管翳(pannus)形成? 軟骨和骨破壞關(guān)節(jié)外病變的病理改變?血管炎（vasculitis）,病 理,,正 常,滑膜炎,,【病理】,滑膜炎,80%患者35～50歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎,臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn),晨僵(

6、morning stiffness) 持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，見于95%以上的患者，是病情活動(dòng)指標(biāo)之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對(duì)稱性、持續(xù)性 關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 關(guān)節(jié)畸形(joint deformity),類風(fēng)濕結(jié)節(jié)　位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位 表明疾病活動(dòng),【臨床表現(xiàn)】,關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)

7、,【臨床表現(xiàn)】,關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)腫,,,關(guān)節(jié)畸形　多見于晚期病變,,心包炎胃腸道癥狀　與服藥有關(guān)腎　較少累及神經(jīng)系統(tǒng)　脊髓和周圍神經(jīng)血液系統(tǒng)　貧血 干燥綜合征　干燥性角膜炎,【臨床表現(xiàn)】,關(guān)節(jié)外的表現(xiàn),Ⅰ級(jí)：能照常進(jìn)行日?；顒?dòng)和各項(xiàng)工 作 Ⅱ級(jí)：可進(jìn)行一般的日常生活和某種 職業(yè)工作，但參與其他活動(dòng)受限 Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般的日常生活，但參 與某種職業(yè)工作或其他活動(dòng)

8、受限 Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能 力均受限,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì),關(guān)節(jié)功能障礙分級(jí),,類風(fēng)濕血管炎,【臨床表現(xiàn)】,血管炎,,Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.,血管炎,vasculitis,肺間質(zhì)病變，結(jié)節(jié)樣改變，胸膜炎,【臨床表現(xiàn)】,關(guān)節(jié)外的

9、表現(xiàn),手關(guān)節(jié)畸形常見有五種: 尺側(cè)偏移( ulnar deviation )天鵝頸畸形( swan-neck deformity )鈕扣花畸形( boutonniere deformity )槌狀指畸形( mallet -finger deformity )望遠(yuǎn)鏡手( opera-glass hand ),關(guān)節(jié)表現(xiàn)－尺側(cè)偏斜,關(guān)節(jié)表現(xiàn)-畸形(Deformity),左手MCP尺側(cè)偏斜、半脫位,　雙手背肌有肌肉萎縮,第２、３、

10、４手指關(guān)節(jié)天鵝頸樣畸形第５　紐扣花樣畸形,關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn)-天鵝頸樣畸形,關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn)－紐扣花樣畸形,,關(guān)節(jié)表現(xiàn)-畸形(Deformity),進(jìn)行性加重的關(guān)節(jié)破壞:一位60歲女性RA患者右PIP3 7年內(nèi)的變化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,同一患者右腕關(guān)節(jié)的變化,,,,,,,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,不同部

11、位關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn),,峰谷畸形,頸椎受累 ? 頸痛、活動(dòng)受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累 ? 局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累 ? 講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限,特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn),顳頜關(guān)節(jié),主要表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹和張口受限，以致患者不敢咀嚼,顳頜關(guān)節(jié)受累 致張口受限,關(guān)節(jié)外表現(xiàn),1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)2. 類風(fēng)濕血管炎 可出

12、現(xiàn)在任何系統(tǒng)3. 肺損害 ? 肺間質(zhì)病變 ? 肺結(jié)節(jié)樣改變 ? 胸膜炎,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之血管炎,關(guān)節(jié)外之肺臟表現(xiàn),肺間質(zhì)改變,以及肺大泡形成,4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)5.胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害 抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長(zhǎng)期RA可并發(fā)淀粉樣變性,7.神經(jīng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓

13、引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少,血液系統(tǒng)：貧血、血小板增高 Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等干燥綜合征（Sjögren’s syndrome, SS） 約30%～40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征,,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血常規(guī)(blood routine) 輕至

14、中度貧血?；顒?dòng)期可有血小板增高 紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo),自身抗體檢查,類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70％的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例

15、RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5％的正常人出現(xiàn)低滴度的RF,類風(fēng)濕因子（RF）：是診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的指標(biāo)之一。只有70%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)F陽(yáng)性。其他疾病及部分健康人RF也陽(yáng)性。隨著病情發(fā)展，RF的滴度可增高； 值得注意的是：RF（-）不能排除RA的診斷；RF（+）也不能診斷RA,抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinucle

16、ar factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對(duì)RA的敏感性較RF低，特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷,抗角蛋白抗體譜,名稱 陽(yáng)性率（%） 特異性（%） RF 60～70

17、 86 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69 93 anti-CCP 47～82 96,,,,RA相關(guān)的自身抗體,其他免疫學(xué)檢查,免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC) 70％患者血清中出現(xiàn)各種類型

18、的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽(yáng)性的RA患者補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥,關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid) ? 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過(guò)3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 ? 正?；褐蠾BC ?200×106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (2000～75000)×106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘

19、度差類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變,其他輔助檢查,關(guān)節(jié)X線檢查 — 關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； Ⅲ期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； Ⅳ期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況,影像學(xué)檢查,關(guān)節(jié)影像,X線

20、,ECT,,女性，RA4年，未正規(guī)就診的X線—骨質(zhì)破壞關(guān)節(jié)變形,,,,,,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點(diǎn)， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析 2009ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng),診斷標(biāo)準(zhǔn),,RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年）,① 晨僵持續(xù)1小時(shí)(每天)，病程至少6周；② 有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周；③ 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)

21、腫，至少6周；④ 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周；⑤ 有皮下結(jié)節(jié)；⑥ 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)；⑦ 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA,,2009年EULER /ACR classification for RA,關(guān)節(jié)受累情況（0-5） 評(píng)分1個(gè)大關(guān)節(jié) 02-10個(gè)中大關(guān)節(jié)

22、 11-3個(gè)小關(guān)節(jié) 24-10個(gè)小關(guān)節(jié) 3>10個(gè)關(guān)節(jié)(至少1個(gè)小關(guān)節(jié)） 5,血清學(xué)（0-3）,RF和抗CCP均（—） 0RF和抗CCP低滴度（+）2RF和抗CCP高滴度（+）3 高滴度 血清學(xué)定義為≥正常上限3倍,滑膜炎的病程（0-1）,<6周

23、 0 ≥6周 1,急性時(shí)相反應(yīng)物（0-1）,CRP或ESR正常 0CRP或ESR快 1,患者評(píng)分6分或以上可確診RA,標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充說(shuō)明,關(guān)節(jié)炎定義為腫脹或壓痛遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)，第一腕掌和第一跖趾關(guān)節(jié)除外。大關(guān)節(jié)

24、包括肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié)。小關(guān)節(jié)包括第二至第五跖趾關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、拇指指間關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)。,新標(biāo)準(zhǔn)有何不同特點(diǎn)？,基于患者數(shù)據(jù)資料及專家的一致意見基礎(chǔ)上開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。去除對(duì)稱性，晨僵和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。強(qiáng)調(diào)在未出現(xiàn)侵蝕性的早期。考慮了受累關(guān)節(jié)類型，強(qiáng)調(diào)小關(guān)節(jié)和MTP關(guān)節(jié)。,新標(biāo)準(zhǔn)與87年標(biāo)準(zhǔn)相比,初步的研究結(jié)果表明新標(biāo)準(zhǔn)能有效地診斷更多的ＲＡ積分≥６的患者將會(huì)發(fā)展成持續(xù)和關(guān)節(jié)破壞性病變。新標(biāo)準(zhǔn)提供了早期診斷和治療的可能。,RA臨

25、床緩解標(biāo)準(zhǔn),1晨僵時(shí)間低于15分鐘。2無(wú)疲勞感。3無(wú)關(guān)節(jié)疼痛。4無(wú)關(guān)節(jié)壓痛或活動(dòng)時(shí)無(wú)關(guān)節(jié)痛。5無(wú)關(guān)節(jié)或腱鞘腫脹。6ESR（魏氏法）女<30mm/h,男<20mm/h符合以上6項(xiàng)中的5項(xiàng)或5項(xiàng)以上至少連續(xù)2個(gè)月為臨床緩解。,鑒別診斷,強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)痛風(fēng)

26、(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等,,鑒別診斷一——風(fēng)濕熱,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為風(fēng)濕熱主要的癥狀之一，有以下的特點(diǎn)發(fā)病前有上感等溶血性鏈球菌感染的病史以四肢大關(guān)節(jié)游走性腫痛為主常伴有心瓣膜的損害ASO升高,風(fēng)濕熱之環(huán)形紅斑,,鑒別診斷二——骨關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎，老百姓俗稱骨刺。發(fā)病年齡多在40歲以上，主要累及膝、頸椎、腰椎等負(fù)重關(guān)節(jié)。表現(xiàn)為疼痛、腫脹，但

27、無(wú)游走性的特點(diǎn)，血沉、類風(fēng)濕因子均正常,骨關(guān)節(jié)炎,鑒別診斷三——脊柱關(guān)節(jié)病,1、AS以青少年男性為多見；RA以女性為多見2、AS主要侵犯脊柱，也可侵犯外周關(guān)節(jié)；RA以侵犯外周關(guān)節(jié)為主3、AS病人中，HLA-B27多為陽(yáng)性；RA病人為多陰性4、AS病人中，RF多為陰性；RA病人多為陽(yáng)性5、影像學(xué)上有明顯的區(qū)別,鑒別診斷之四——痛風(fēng),痛風(fēng)為嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血尿酸偏高而引起的疾病，多見于男性，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎好發(fā)部位為第一跖趾關(guān)節(jié)，發(fā)病較

28、急，數(shù)小時(shí)內(nèi)紅、腫、熱、痛,痛風(fēng),治 療,目的 ① 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 ② 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能 ③ 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵,一般性治療,休息急性期關(guān)節(jié)制動(dòng)恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療,藥物治療,(一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inf

29、lammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項(xiàng)：劑量個(gè)體化， 只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無(wú)效才更改為另一種，不宜同時(shí)服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs,

30、DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個(gè)月，故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來(lái)氟米特或其他DMARDs,（二）改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),藥物,起效時(shí),間,(,個(gè)月,),,常用劑,量,(,m

31、g,),,給藥,途徑,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲氨蝶呤,,1,-,2,,7.5,~,15,,,每周,,口服,,肌注,,靜注,,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，,可能危及生命）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,柳氮磺吡啶,1,-,2,,1000,,2~3,次,/,日,,口服,,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,,對(duì)磺胺過(guò)敏者不宜服用,,來(lái)氟

32、米特,,1,-,2,,10~20,,,1,次,/,日,,口服,,腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升,高，脫發(fā)、皮疹,,氯喹,2,-,4,,250,,1,次,/,日,,口服,,頭暈、頭痛、皮疹、,視網(wǎng)膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結(jié),功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,,,藥物,,起效,時(shí)間,(,個(gè)月,),,常用劑量,(,mg,),,給藥,,途徑,,,

33、毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,羥氯喹,,2,-,4,,200,,,1~2,次,/,日,,口服,,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng),膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能,不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,金諾芬,,4,-,6,,3,,1,~2,次,/,日,,口服,,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發(fā)生率低，腹瀉常見。,,硫唑嘌呤,,2,-,3,,50,~,150,,,1,次,/,日

34、,,口服,,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃,腸道癥狀、肝功能異常）,,青霉胺,,3,-,6,,250~750,,1,次,/,日,,口,服,,皮疹、口腔炎、味覺(jué)障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán),重自身免疫病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用 適用于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯或急性發(fā)作者 GC治療RA的原則：不需用

35、大劑量時(shí)則用小劑量；能短期使用者，不長(zhǎng)期使用 不良反應(yīng)：向心性肥胖，痤瘡，并發(fā)或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等,（三）糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),,糖皮質(zhì)激素類藥物的比較,1、雷公藤雷公藤多甙 10mg～20mg, tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍總苷 白芍總苷 600mg， bid-tid 不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕度納差等,（四）植物

36、藥,1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α） （1） infliximab 是TNF-α的單克隆抗體 （2）etanercept 是重組的人可溶性TNF-α受體融合蛋白 2、自體外周血干細(xì)胞移植,其他治療,生物制劑(biologics),1 、以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物： 1.1 抗TNF生物制劑: Etanercept (

37、商品名Enbrel ) Infliximab ( 商品名Remicade ) Adalimumab(商品名Humira ) 1.2 抗IL-1 受體拮抗劑:Anakinra 1.3 抗IL-6受體單克隆抗體： tocilizumab(ActemraTM,MRA) 2、 以B細(xì)胞及其表面靶位為靶

38、點(diǎn)的藥物： 抗CD20單克隆抗體 (Rituximab，利妥昔單抗) 3、 以T細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物： ( abatacept,阿巴西普),依那西普(etanercept),藥理機(jī)制： 1998 年11 月2 日第一個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療疼痛性關(guān)節(jié)疾病, 該藥是一種完全人源化的重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，與內(nèi)源性的可溶性受體相似，該藥與血漿中可溶性的TNFα以及細(xì)胞膜表面的TNFα高親和結(jié)合并中和

39、其作用, 使TNFα的生物活性喪失;它還可以和TNFβ結(jié)合,后者與TNFα有相似的生物活性,在機(jī)體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用。但依那西普結(jié)合TNFβ并產(chǎn)生抑制作用與臨床療效的關(guān)系還不清楚。,依那西普(etanercept),相對(duì)分子質(zhì)量為150 000 Daltons 在人體的半數(shù)清除時(shí)間為（102±30）小時(shí)。 推薦劑量和使用頻率是25 mg,每周2次,皮下注射。 FDA批準(zhǔn)依那西普

40、單獨(dú)或者聯(lián)合其他DMARDs治療活動(dòng)性RA,英利昔單抗(infliximab),1999 年11 月10 日它首次獲得FDA 批準(zhǔn)用于療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,為第二個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的抗人腫瘤壞死因子。 2008年9 月1 日西安楊森制藥公司的用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病的生物制劑——腫瘤壞死因子抑制劑注射用英夫利西單抗（類解克）在我國(guó)上市。,英利昔單抗(infliximab),藥理機(jī)制： 該藥是人/鼠嵌合

41、的抗TNFα IgG1κ同型鏈單克隆抗體,由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成,其中75%為人源化, 25%為鼠源化, 英利昔單抗與可溶性和細(xì)胞膜表面的TNFα高親和結(jié)合,從而使TNFα喪失生物活性,但它不與TNFβ結(jié)合。當(dāng)英利昔單抗與細(xì)胞膜表面特異性的抗原結(jié)合,通過(guò)激活經(jīng)典的補(bǔ)體激活途徑和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC作用)導(dǎo)致細(xì)胞溶解。,英利昔單抗(infliximab),相對(duì)分子質(zhì)量為149 100 Daltons 在人體

42、的半數(shù)清除時(shí)間為8～9. 5 d 英利昔單抗的推薦劑量是首劑3 mg·kg- 1 ,然后分別在第2 周和第6 周給藥(3 mg·kg- 1 ) ,以后每隔8周給藥(3 mg·kg- 1 ) ,對(duì)于只有部分療效的患者,英利昔單抗的劑量可增加到10 mg·kg- 1 ,給藥間隔可縮短到每隔4周給藥。 FDA批準(zhǔn)應(yīng)用英利昔單抗時(shí)必須給予MTX用于降低人抗嵌和體抗體的產(chǎn)生。,不良反應(yīng),感染

43、：感染是較常見而重要的不良反應(yīng)。 我國(guó)是結(jié)核感染率比較高的國(guó)家,接受生物制劑治療的風(fēng)濕免疫病患者,有必要對(duì)結(jié)核感染保持警惕。值得注意的是,接受TNF 拮抗劑治療者發(fā)生結(jié)核病的特點(diǎn)有別于其他結(jié)核病患者,其中包括結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮試假陰性,對(duì)抗結(jié)核藥物治療不敏感,潛在或陳舊的結(jié)核病灶活化等。因此,建議在用藥之前進(jìn)行PPD 皮試,治療前、后定期進(jìn)行胸片檢查 另外，少數(shù)患者有誘發(fā)感染加重的危險(xiǎn)性，對(duì)于有嚴(yán)

44、重感染或機(jī)會(huì)性感染者，不應(yīng)開始或繼續(xù)用這類藥，但感染控制后可恢復(fù)治療。 使用這類藥的少數(shù)患者，乙型肝炎的癥狀和病毒血癥加重，故這類藥物不用于乙肝感染者。,不良反應(yīng),腫瘤：既然這是一種腫瘤壞死因子抑制劑，會(huì)不會(huì)增加腫瘤的發(fā)生？ 可能主要與B 細(xì)胞在慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激下發(fā)生突變有關(guān)，高度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者本身的淋巴瘤發(fā)病率增加，而既往的研究表明，目前沒(méi)有患者因?yàn)槭褂眠@類藥物而增加淋巴瘤的發(fā)生，并沒(méi)有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)使用這類生物制

45、劑的人比正常人淋巴瘤的發(fā)生率高。,不良反應(yīng),注射部位／靜注反應(yīng)：皮下給藥的阿達(dá)木單抗和依那西普引起注射部位的反應(yīng)較多。靜脈給藥的英夫利昔引起輸注反應(yīng)少見，即使有，也多為輕中度。 神經(jīng)系疾?。簝H有脫髓鞘樣綜合征、視神經(jīng)炎、橫斷性脊髓炎、多發(fā)性硬化及帕金森病的個(gè)案報(bào)道。有脫髓鞘病或視神經(jīng)炎的患者不應(yīng)接受腫瘤壞死因子抑制劑治療。 充血性心力衰竭：大劑量英夫利昔似乎與充血性心衰和死亡相對(duì)危險(xiǎn)高有關(guān)，尤其在心功能很差的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

46、炎患者中。因此建議腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)盡量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。 其他：有些婦女在用這類藥物過(guò)程中妊娠，但她們?cè)谡７置?、流產(chǎn)和終止妊娠率方面與正常人群無(wú)差別，為以防萬(wàn)一，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)停用這類藥物。,應(yīng)用前景,在患者關(guān)節(jié)破壞之前進(jìn)行生物治療，可以防止病情進(jìn)展，使患者能更好地生活下去——美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）前主席Raphael DeHoratius 這樣評(píng)價(jià)生物制劑在風(fēng)濕免疫性疾病治療中的

47、重要作用。,應(yīng)用前景,生物制劑在風(fēng)濕免疫性疾病的應(yīng)用使這類疾病的治療發(fā)生了革命性的變化，一定會(huì)給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療帶來(lái)革命——中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)主任委員張奉春教授如此肯定生物制劑應(yīng)用的重要意義。,外科療法,滑膜切除術(shù) 人工關(guān)節(jié)置換術(shù) 關(guān)節(jié)融合術(shù) 其他軟組織手術(shù),預(yù) 后,多數(shù)RA患者病程遷延，頭2～3年的致殘率較高 持續(xù)高滴度RF陽(yáng)性、ESR增快、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者提示預(yù)后差 影響預(yù)后的因素①疾病的自然病程規(guī)律②治療的

48、早晚和治療方案的合理性常見死亡原因 內(nèi)臟血管炎、感染、淀粉樣變性等,結(jié)語(yǔ)：,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是是最常見的風(fēng)濕性疾病之一，也是致殘率最高的疾病之一。目前還沒(méi)有根治該病的方法，因此民間常稱其為“不死的癌癥”。但近十年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療已有明顯進(jìn)步,隨著治療理念上的轉(zhuǎn)變以及新的抗風(fēng)濕病藥物不斷出現(xiàn)如來(lái)氟米特、生物制劑等，使疾病趨向完全緩解、防止致殘是可能的。 患者應(yīng)及早治療、規(guī)范治療、堅(jiān)持治療　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一定要做到

49、：第一，早期治療。如果手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)覺(jué)得腫脹疼痛、不靈活時(shí)，應(yīng)及時(shí)到正規(guī)醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科就診進(jìn)行排查。如果在關(guān)節(jié)已經(jīng)發(fā)生破壞之后再進(jìn)行治療，則效果不會(huì)很好；第二，規(guī)范治療。患者必須到正規(guī)醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科進(jìn)行規(guī)范化治療，不要輕信偏方、秘方；第三，堅(jiān)持治療。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，患者要有耐心，堅(jiān)持治療。該病并不是不治之癥，要有信心，持之以恒，不要有放棄的態(tài)度。另外，患者在進(jìn)行治療時(shí)要服用較多藥物，因此在飲食上要以清淡為主