類風濕關節(jié)炎治療新通路

1、類風濕關節(jié)炎治療新通路小分子藥物的進展 New Drugs Beyond Biologics in RA,呂良敬,上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科,傳統(tǒng)小分子DMARDs與生物制劑的優(yōu)劣比較,傳統(tǒng)小分子藥物 差 起效慢 副作用較多 小 可口服 工藝簡單，價廉

2、 不易耐受 體內停留時間短,生物制劑 好 起效快速 療效強 安全性好 大 注射治療 工藝復雜，昂貴 易過敏，HACA 體內停留時間長,靶向

3、性,,,,分子量,,,,Gary Firestein：“雖然蛋白質藥物每個月只需要注射一次，但換言之，如果出了問題，這些藥物也會在身體里停留至少一個月”。,小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流,傳統(tǒng)DMARDs主導不同嚴重程度的類風濕關節(jié)炎的治療 在本次調查研究中，約75％的類風濕關節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療,,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients recei

4、ving each drug class across the seven major markets, split by severity, 2010,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,,,,,,,,,,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.0,0.

5、0,,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analgesics,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral

6、or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients (%),Total,,,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Perspective,““We use traditional DMARDs for ordinary arthritis [even] without a diagnosis. Therefore anyo

7、ne who has some inflammation [in rheumatoid arthritis] gets a DMARD.”EU key opinion leader,,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs,類風濕關節(jié)炎治療指南推薦甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)DMARDs的核心藥物，處方醫(yī)生也是將甲氨蝶呤作為

8、首選，基于以下的理由：給藥方便，副作用小，價格便宜，有效率高,2010年傳統(tǒng)DMARDs在1-4線治療中各類藥物使用的比例,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,中國RA治療巨大的未滿足醫(yī)學需求和挑戰(zhàn),,臨床醫(yī)生期待新的DMARDs誕生以滿足MTX治療失敗的患者需要,2010年風濕專家對生物制劑及新的小分子DMARDs的各項評分,新的小分子DMAR

9、Ds,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,Proportion of 100 points,distributed to each attribute,生物制劑,,,,,,,,,,,,,,,,27.0,14.5,13.2,12.3,8.5,7.3,7.0,5.2,4.2,0.8,,26.9,13.6,12.8,13.8,8.1,8.0,7.5,4.7,3.5,1.2,Disease,modification,Spee

10、d of,action,Risk of,infections,Cost,Pain relief,Other side,-,effects,Drug,delivery,Dosing,frequency,Time on,the market,Marketing,company,與第二種傳統(tǒng)DMARDs相比，49%的風濕科醫(yī)師首選新型小分子DMARDs。30％的醫(yī)生持另一種觀點，抗腫瘤壞死因子藥物治療初治病人可能是新型小分子DMARDs最可

11、能的目標人群。,Physician positioning of a novel small molecule DMARD, 2010,七大市場風濕科醫(yī)師的選擇評價結果顯示：新型小分子DMARDs較生物制劑的價格優(yōu)勢成為左右醫(yī)師處方的一個重要因素。,,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,,,,,,對RA這個慢性疾病，2010年和2011年的市場評估

12、顯示有大量產品正在研發(fā)。其中，小分子化合物在2011年有53個產品在研發(fā)，占主要地位（35%）?？傮w上，大多數產品處在臨床研發(fā)的早期階段(臨床前-I期) (68%),小分子化合物的研發(fā)已經成為RA藥物研發(fā)的重點,RA領域有很多產品正在研發(fā)，其中小分子化合物占絕大多數,,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Ci

13、teline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright © June 2011 reprinted with permission; MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company websites; ClinicalTrials.gov,,,,,,,,,,,,,,,,101,28,50,5,1,75,29,

14、44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,,,2011: Total = 153,,,2010: Total = 185,,對RA這個慢性疾病，2010年和2011年的市場評估顯示有大量產品正在研發(fā)。其中，小分子化合物在2011年有53個產品在研發(fā)，占主要地位（35%）?？傮w上，大多數產品處在臨床研發(fā)的早期階段(臨床前-I期) (68%),

15、小分子化合物的研發(fā)已經成為RA藥物研發(fā)的重點,RA領域有很多產品正在研發(fā)，其中小分子化合物占絕大多數,,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Citeline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright © June 2011 reprinted with permi

16、ssion; MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company websites; ClinicalTrials.gov,,,,,,,,,,,,,,,,101,28,50,5,1,75,29,44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,,,2011: Total = 153,,,2

17、010: Total = 185,2011年已經進入Ⅲ期臨床產品線一覽,即將上市的新口服藥可能會改變RA治療的格局,分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37生產企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司商品名：艾得辛產品類別：1.1類新藥（全球首發(fā)上市藥品）適應癥：類風濕關節(jié)炎,艾拉莫德（T-614）,作用機理,與MTX相似，艾拉莫德能顯著緩解大鼠關節(jié)炎的病情和骨質破壞進程艾拉莫德具有調節(jié)T、B細胞免疫的作用 艾拉莫德和MTX

18、聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同效應,抑制CIA大鼠的軟組織炎癥和骨髓水腫-MRI,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,a:

19、 normal rats; b: CIA rats treated with vehicle; c: CIA rats treated with MTX; d:CIA rats treated with nimesulidee/f: CIA rats treated with T614; g: CIA rats treated with T-614 and MTX,soft tissue swelling (yellow

20、arrow) and localization of bone marrow edema (yellow triangle),MRI檢測結果：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的軟組織炎癥和骨髓水腫。,抑制骨吸收和關節(jié)破壞–X線和CT,T-614 offered significant protection against joint damage,Naive Vehicle MTX nimesulide

21、T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),X線平片和CT檢測結果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Rese

22、arch & Therapy 2008,10:R136,抑制B細胞免疫球蛋白的合成,艾得辛顯著抑制大鼠RA滑液組織的IgG和IgM的表達,并呈劑量依賴性。并與MTX聯(lián)合有協(xié)同作用,?,,Fang Du, Liang-jing Lü, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in

23、collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,T-614 抑制抗II型膠原抗體的產生,,,Fang Du, Liang-jing Lü, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular dam

24、age in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,,抑制細胞因子產生- IL-6、TNF-α,艾得辛與MTX相比，有效抑制血清中IL-6、TNF-α,,** 與模型組比較P<0.01 *與模型組比較P<0.05,在多項的研究中，艾得辛對多種細胞因子TNFα，IL-6都有顯著的抑制作用。,Fang

25、Du, Liang-jing Lü, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,16,,抑制細胞因子產生- IL-4、I

26、L-17,17,與MTX相比，艾得辛有效抑制PBMC中IL-4、IL-17,*P＜0.05，**P＜0.01,在多項的研究中，艾得辛對多種細胞因子IL-4、 IL-17都有顯著的抑制作用。,Fang Du, Liang-jing Lü, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in co

27、llagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,,,基質金屬蛋白酶與類風濕關節(jié)炎,基質金屬蛋白酶,,參與軟骨細胞外基質的降解,,促進骨吸收,,,促進新生血管形成,激活具有潛在活性的蛋白質,基質金屬蛋白酶（MMPs），主要由成纖維樣滑膜細胞（FLS）分泌的。在類風濕關節(jié)炎的關節(jié)軟骨破壞過程中起到關鍵的作用。,抑制FLS產生MMP

28、-1和MMP-3,Du F, Lu LJ, Bao CD, T-614 alters the production of matrix metalloproteinases (MMP-1 andMMP-3) and inhibits the migratoryexpansion of rheumatoid synovial fibroblasts, in vitro, Int Immunopharmacol (2012), doi:1

29、0.1016/j.intimp.2012.03.003,,K. Nakashima, X. Zhou, G. Kunkel, Z. Zhang, J.M. Deng, R.R. Behringer, B. de Crombrugghe, The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiat

30、ionand bone formation, Cell 108 (2002) 17–29.,,艾拉莫德促進OSX表達,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic prot

31、ein-2-induced bone formation in vivo. Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達水平（RT-PCR）提高三倍。,促進骨的合成代謝,,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,ACR20時間-效應分析,6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組，從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組時間-效應分析

32、顯示艾拉莫德的起效時間約為6周,,從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法) P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周= 0.0029；P24周＜0.0001,Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,次要療效評價指標- ACR50,,Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,主要療效評價指標 - ACR20,從10-24周：試驗組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗組1，與M

33、TX組相近CMH法：P4W= 0.088；P10W= 0.007；P17W=0.016 ；P24W= 0.039試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,25,Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）,證實II期的結果：艾拉莫德起效時間為4-6周，和MTX相似,ACR20時間-效應分析,試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,Ⅲ期臨床試驗-安全性評價,主要不良反應,艾得辛在

34、肝臟、消化道、納差、頭暈不良反應遠低于MTX，其他不良反應與MTX相當,Arthritis Rheum 2009; 61(7): 979-87.,日本MTX無效患者的臨床試驗設計,安慰劑對照的，雙盲，平行對照試驗。開放標簽后繼續(xù)觀察半年。,半年后的ACR 比較,Last observation carried forward (LOCF)IM: Iguratimod + MTXPM: Placebo + MTX,%,ACR20的時間

35、療效曲線,對MTX無效的患者，艾拉莫德聯(lián)合MTX是一個有效安全的選擇?。?！,IM · IM: Iguratimod + MTX· Iguratimod + MTXPM · IM: Placebo + MTX· Iguratimod + MTX,* P＜0.05（IM vs PM）Week,DAS28-CRP的改變,IM· IM,PM· IM,Week,Week

36、,Last observation carried forward (LOCF),是否可以為MTX的替代藥物？,有效率相近（63.8% VS 61.9%）有效抑制類風濕因子、IgA、IgG和IgM水平，對B淋巴細胞有調節(jié)作用ALT、胃腸道副反應發(fā)生率顯著低于MTX,,,艾拉莫德可能會是目前替代RA治療“金標準”-甲氨蝶呤的DMARDs。,,31,小分子藥物的未來之路,,靶向性好,,分子量小,,小分子“靶向”藥？,可口服、療效好、費用

37、低、安全性好？,小分子“靶向”藥,針對目前炎癥因子標靶的小分子藥物： 試驗頻頻失敗，即使某些小分子在動物身上可以看到療效。針對一些作用范圍更廣的激酶作為標靶： 研究有了很大的進展，這類激酶的抑制劑，能延緩炎癥導致的疼痛以及骨骼和軟骨的破壞。,細胞內信號轉導通路在炎癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用,細胞內信號轉導通路將炎性刺激物相關信息傳遞至細胞核，使細胞對外來因子作出反應 ，進而誘導炎癥因子的產生,,MAPK信號轉導通

38、路,TNF、IL-1、IL-6、IL-8,RA 發(fā)病相關的細胞內信號轉導通路,絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）- p38、JNK脾酪氨酸激酶（Syk）Janus激酶（JAK）- JAK1、JAK2 、JAK3,JAK抑制劑的臨床研究進程,JAK3抑制劑——CP690,550,CP690,550是由Pfizer開發(fā)的一種JAK3抑制劑,即將成為人們一直以來期待的、用于治療RA的小分子“靶向”藥,,CP690,550臨床研究

39、,實驗設計： 264名中、重度活動性RA，為期6周的Ⅱa期試驗實驗為隨機、雙盲、安慰劑對照設計,參加本實驗的受試者對甲氨蝶呤或腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑不能耐受或無應答。,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,不同劑量CP690,550與安慰劑對比的IIa期試驗（6W）,Kremer JM. Arthritis Rheum. 2009 Jul;

40、60(7):1895-905.,肝酶升高低密度脂蛋白升高常見副作用為頭痛和惡心，患者未發(fā)生機會性感染。,CP690,550潛在的安全隱患,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,,據估計，如果上市的話，年銷售額可能會達到每年65億美元。,JAK2抑制劑——INCB018424,Incyte公司不但對類風濕性關節(jié)炎有效，而且對多發(fā)性骨髓瘤、前列

41、腺癌和牛皮癬也有效。該藥物可以口服給藥，并且每天用藥一次，將具有較好的順應性。2009年12月，Incyte以7億5000萬美元轉讓給了印第安納州的Eli Lilly。多中心臨床試驗準備中,JAK 1&2 inhibitor trial in RA Phase I/II Study,2 Cohorts/4 Regimen 10-50 mg/day of INCB018424 (Incyte) Randomized, pl

42、acebo controlled)16 Patients without DMARDs or insufficient response to MTX, HCQ, SSZ28 days Rapid onset of action, mild side effects,脾酪氨酸激酶Syk抑制劑——R788,Rigel公司最近試驗包括了457名病人，在6個月時，試驗組病人中67%收到了療效。而對照組病人中只有35%出現了

43、不同。在6個月時緩解率(DAS28<2.6)，其R788組與安慰劑組比較高3至4倍。R788對既往生物治療無反應患者也顯示明顯改善。不良反應包括依賴劑量和可逆的腹瀉，血壓增高，主要發(fā)生在高血壓史患者。,Weinblatt ,et al. The New England Journal of Medicine. September 23, 2010,揭示抑制Syk通道已成為另一個前景廣闊的RA治療靶點,脾酪氨酸激酶（Syk)激

44、酶抑制劑 R788治療活動性RA一項為期12周的隨機安慰劑對照研究,分組：A R788 50mg/d B R788 100mg/d C R788 150mg/d D 安慰劑時間：12周病人：189名活動性RA患者結果：B、C兩組患者ACR20、ACR70改善率明顯優(yōu)于A、D兩組， R788顯著降

45、低患者血清白介素-6水平和基質金屬蛋白酶3水平。,Weinblatt ME,et al. Arth & Rheum 2008;58:3309-3318.,顯著改善ACR 20,Weinblatt ME,et al. Arth & Rheum 2008;58:3309-3318.,降低IL-6水平和基質金屬蛋白酶3水平,血清IL-6水平,基質金屬蛋白酶3水平,Weinblatt ME,et al. Arth & R

46、heum 2008;58:3309-3318.,p38 MAPK激酶抑制劑,早期p38 MAPK抑制劑并不成功，其抑制重要生理性酶相應出現了劑量依賴毒性（肝及CNS毒性）VX-702（Vertex制藥公司），針對中重度RA患者的II期臨床試驗證實其耐受性好，且ACR20改善佳。,Damjanov N. Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-41.,VX-702臨床研究,Damjanov N.

47、 Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-41.,ARRY-797(Array生物制藥）—p38α強選擇性抑制劑，可有效降低LPS激發(fā)的大鼠IL-6和TNF-a表達；此外，AA大鼠的炎癥及組織病理學顯著改善。近期ARRY-797已進入研究安全性及有效性的臨床實驗。,p38 MAPK激酶抑制劑,Stanczyk et al. Current Opinion in Rheumatology 2008,20:

48、257–262Pheneger J,et al. Abstracts of the 2007 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology,c-Jun N端激酶（JNK）抑制劑,Celgene公司的該藥物Sp600125是一種高效、特異的JNK基因抑制劑。在動物試驗中，該藥物顯示出了良好的抗關節(jié)破壞活性。與其抑制一種破壞關節(jié)軟骨的酶——MMP的生

49、成有關。此外，Sp600125還能夠減少TNF、IL-2的產生。這些活性物質均對關節(jié)具有破壞作用。,,,,小分子“靶向”藥仍然是雙刃劍,尚沒有一種激酶抑制劑被嚴格地和已有的蛋白質藥物進行直接比較。仍有各種并發(fā)癥， 靶向性需驗證仍然抑制自體免疫反應，有可能削弱病人的正常免疫系統(tǒng)。慢性副作用導致的致命感染案例經常要好幾年以后才會出現。不過無論如何，類風濕關節(jié)炎病人將從這些不同的治療選擇中獲益。,展 望,現有藥物相當一部分疾病相關機

50、制仍沒有涉及，這表明一大部分針對細胞的潛在持續(xù)研究還未被直接定向，如滑膜細胞。期待新的，作用特異性更強的小分子化合物近期科學研究進展提出在microRNA和表觀基因組水平進行分子干擾，可能提供全新的治療RA的方法。,Muller-Ladner U, et al. Arthritis Res Ther 2007; 9:223.Huber LC, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:3523–3531