風(fēng)濕病的概念骨關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新認(rèn)識

1、風(fēng)濕病的概念骨關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新認(rèn)識中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院 張奉春,骨關(guān)節(jié)炎Osteoarthritis OA,骨關(guān)節(jié)病(Osteoarthritis OA),中年以后的慢性、變性性關(guān)節(jié)疾病多累及負(fù)重關(guān)節(jié)臨床特點：關(guān)節(jié)疼痛、變形和活動受限,OA 的臨床特點,疼痛因體重增加和活動加重 休息可以改善 受累關(guān)節(jié)可有晨僵和不活動時發(fā)僵感 受累關(guān)節(jié)觸痛 骨性膨大 活動摩擦

2、感 關(guān)節(jié)運動受限 炎性改變輕并局限在受累關(guān)節(jié),病理變化,軟骨、軟骨下骨板、滑膜等關(guān)節(jié)周圍組織軟骨破壞、軟骨下硬化、囊性變、代謝性骨贅形成,流行病學(xué),OA呈世界性分布，是最常見的關(guān)節(jié)炎美國人口的15％(4000萬)患關(guān)節(jié)炎，其中OA占43％（1600萬）因OA而退休的人數(shù)與因心臟病退休的人數(shù)相當(dāng)（占退休人數(shù)的5％）,骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué),地點 普查人數(shù) 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率上海 13451

3、 13%汕頭 2040 10.8%北京 2063 38.7% 78.5%(60歲以上),年齡,Felson 報告：70歲以下和80歲以上膝的OA分別為7.0％和11.2％，放射學(xué)上可證實的膝OA為27.4％和43.7％Butter報告：44歲以下、45－59歲、60歲以上三組人群中

4、X線診斷率為:6.2%、21.6％、42.0％,職業(yè),礦工: 髖和脊柱拳擊手:掌指關(guān)節(jié)芭蕾舞演員：踝關(guān)節(jié)籃球運動員：膝關(guān)節(jié),區(qū)域、生活方式,中國的北方比南方的發(fā)病率明顯高舊中國的OA發(fā)病率明顯低，分析原因與低糖飲食有關(guān),,,性別 50歲以后女性患者明顯多于男性,肥胖,據(jù)報道肥胖患者的OA發(fā)病率為12％～43％37歲時超重20％的男性，OA的發(fā)生率增加1.5倍，女性則增加2.1倍,,其他的因素如遺傳等,骨關(guān)節(jié)炎的軟骨改

5、變,一、形態(tài)改變 失去均一性、變薄、糜爛、凹陷、 裂開、潰瘍、軟骨下骨皮質(zhì)裸露、骨贅,二、生化改變水份含量明顯減少I型膠原蛋白增多膠原纖維變小，排列松弛紊亂蛋白聚糖含量減少透明質(zhì)酸成分減少硫酸角質(zhì)素含量增加，而4-硫酸軟骨素減少,骨關(guān)節(jié)炎的軟骨改變,三、代謝改變軟骨自身的酶合成和釋放增加溶酶體和能降解基質(zhì)中大分子物的其他酶類活性增加數(shù)倍 有的能降解核心蛋白，裂解透明質(zhì)酸和6-硫酸軟骨素,骨關(guān)節(jié)炎的軟

6、骨改變,實驗室檢查,一般情況下正常嚴(yán)重患者：C-反應(yīng)蛋白可輕度升高 ESR 30-35mm/h,治 療,強調(diào)個體化 非藥物性：病人教育 理療 職業(yè)治療 藥物 外科治療,目 的,控制疼痛 改善功能 提高與生命相關(guān)的健

7、康質(zhì)量 避免治療中的不良反應(yīng),非藥物治療,教育： 病人、家庭成員、朋友、 其他相關(guān)成員,直接間接獲得社會的支持,減體重（如果超重） 平均減體重 3.9kg 癥狀明顯改有氧運動計劃,理（體）療和職業(yè)治療,根據(jù)肌肉力量、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、關(guān)節(jié)的 活動性 膝 OA 骨四頭肌力弱非常普遍 廢用性萎縮，膝 OA 發(fā)展的危險因素,運動的范圍 肌肉力量的運動 運動的輔助工具 護

8、膝 適當(dāng)?shù)男蛡?cè)高的鞋墊 手杖 關(guān)節(jié)保護 日常生活輔助工具,藥物治療,骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療,1. 口服藥物 - 對乙酰氨基酚 - 選擇性 COX-2 抑制劑 - 傳統(tǒng) NSAIDs + 米索前列醇或質(zhì)子 泵抑制劑 - 非乙酰水鹽酸藥物 - 其他單純鎮(zhèn)痛劑 - 曲馬多

9、 - 鴉片類,2. 關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥 - 皮質(zhì)激素 - 透明質(zhì)酸3. 外用藥 - 辣椒素 - 甲基水楊酸鹽,輕中度：撲熱息痛,與NSAIDs 作用相同,每日劑量 ≤4g 否則不良反應(yīng)增加,延長法華令的半衰期 凝血酶原時間延長 肝病患者要慎用 中末期腎病有很弱的相關(guān)性,嚴(yán)重痛,NSAIDs 優(yōu)于撲熱息痛：痛和功能（布洛芬、

10、雙氨酚酸）,上消化道不良事件的危險因素,≥ 65 歲 相關(guān)的疾病狀況 口服糖皮質(zhì)激素 消化性潰瘍病史 上消化道出血史 抗凝藥,關(guān)節(jié)腔注射,透明質(zhì)酸 FDA 批準(zhǔn)用于對非藥物及撲熱息痛治療 無反應(yīng)的膝 OA 機制：抑制炎性介質(zhì)——細(xì)胞因子，前列腺素 刺激軟骨基質(zhì)的合成 抑制軟骨變性

11、直接保護作用,作 用,痛緩解 好于安慰劑 相當(dāng)或好于關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素 起效慢于糖皮質(zhì)激素 持續(xù)作用常與糖皮激素,指 征,非藥物治療無效 撲熱息痛、NSAIDs 一般鎮(zhèn)痛藥 無效 或上述藥有禁忌證,不良反應(yīng),注射部位輕——中度痛 注射后關(guān)節(jié)輕度——顯著痛或腫,糖皮質(zhì)激素,適 應(yīng) 證：膝 OA 急性膝關(guān)節(jié)痛

12、 關(guān)節(jié)滲出的局部炎性征象 關(guān)節(jié)痛、腫并抽關(guān)節(jié)液后 作 用：緩解痛、腫 增強股四頭肌力量 不良反應(yīng)：由于藥物結(jié)晶輕度滑膜炎 注射感染,曲瑪多,已被 FDA 批準(zhǔn)用于中重度痛 用于對 NSAIDs 及 SCI 有禁忌證 有腎功受損 無效者,

13、強中樞鎮(zhèn)痛藥（結(jié)合撲熱息痛）,曲瑪多無效不能耐受 1/3惡心、嘔吐、頭暈、便秘,NSAIDs 的用藥原則,NSAID + 輔助措施 減少 NSAID 的量 有利于用撲熱息痛替換 NSAID 癥狀減輕后要試減 NSAID 的用量,髖 OA 的治療,與膝 OA 相似 關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明酸質(zhì)未被證明有效 局部用藥由于髖關(guān)節(jié)在深部有效性 未被證明 關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激

14、素可能有效 理療的模式不用于膝 OA,定時沖洗（T1）,1995 ACR 推薦 非藥物和藥物反應(yīng)不良 確切效果有待評價,外科治療,適應(yīng)證：嚴(yán)重痛、對藥物反應(yīng)不良 進行生活指數(shù)下降 關(guān)節(jié)鏡手術(shù) 截骨術(shù) 關(guān)節(jié)融合 關(guān)節(jié)置換,其他,硫酸軟骨素 抗氧化劑維生素：A、C、E 軟骨自體干細(xì)胞移植 DMOADs 尚未發(fā)現(xiàn),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治,前言,類風(fēng)濕

15、關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一種病因不明的自身免疫性疾病，多見于中年女性，我國患病率約為 0.32-0.36%主要表現(xiàn)：以對稱性、慢性、進行性多關(guān)節(jié)炎為特征，有時伴有多系統(tǒng)損害，關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、增生形成絨毛狀突起，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,新 的 認(rèn) 識,RA不是一種良性疾病是西方社會主要的致殘疾病中國無統(tǒng)計早期診斷、早期

16、治療的意義受到日益的高度重視RA實質(zhì)性的不可逆損害發(fā)生在病變的前2年,75%早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨侵蝕和骨的持續(xù)結(jié)構(gòu)破壞破壞之前作出診斷，積極治療改善預(yù)后 2002年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟大會 Mottonen T. Ann Rheum Dis 1998; 47:648

17、 Stenger AA. Br J Rheumatol; 1998; 37:1157,免疫學(xué)指標(biāo),類風(fēng)濕因子（RF） 60~80% RF(+)， 早期可陰性 陽性正常人可發(fā)展成RA 持續(xù)性和較嚴(yán)重的RA PUMCH：早期RA 44.5% RF(+),抗核周因子（APF） 1964 年荷蘭學(xué)者 Nienhucis 和Mandema 發(fā)現(xiàn)

18、 抗原在上皮細(xì)胞：一種含瓜氨酸的 filaggrin 序列的多肽,PUMCH 的資料：,國外： 早期RA 28.6% APF（+） 未分類的關(guān)節(jié)炎 6.7% Cordonnier. Br J Rheum. 1996; 31:620 RF 陰性的 RA APF 陽性

19、17.2% Hassfeld. Br J Rheum. 1993; 32:199,抗角蛋白抗體（AKA） 1979 年 Young 發(fā)現(xiàn) 抗原同APF,PUMCH 的資料：,國外： 早期RA 36.7% AKA（+） 未分類的關(guān)節(jié)炎 0% RF 陰性的 RA AKA

20、 陽性 24.1%,PUMCH： 128例早期RA APF、AKA、抗RA33、抗Sa 特異性 2種陽性： 95.1% 3種以上陽性： 100%,診斷標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、自身抗體

21、及X線改變典型病例按1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)進行診斷對不典型、早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，除了血、尿常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等檢查外，可進行MRI，以求早期診斷,診斷要點,活動性判斷疲勞的嚴(yán)重性晨僵持續(xù)的時間關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的程度關(guān)節(jié)壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能限制程度急性炎癥指標(biāo)血沉或Ｃ反應(yīng)蛋白,診斷要點,1987年（ARA）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn),定義,注釋,1 晨僵,關(guān)節(jié)及其周圍僵硬感至少持續(xù)1小時（病程

22、≧6周）,2 3個或3個以上關(guān) 節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎,醫(yī)生觀察到下列14個區(qū)域（左側(cè)或右側(cè)的近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝及跖趾關(guān)節(jié)）中累及3個，同時軟組織腫脹或積液(不是單純骨隆起)(病程≧6周),3 手關(guān)節(jié)炎,腕、掌指或近瑞指間關(guān)節(jié)中，至少有一個關(guān)節(jié)腫脹(病程≧6周),,,,ARA(American Rheumatism Association)美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,1987年（ARA）類

23、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn),定義,注釋,4 對稱性關(guān)節(jié)炎,兩側(cè)關(guān)節(jié)同時受累(雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及跖趾關(guān)節(jié)受累時，不一定絕對對稱)(病程≧6周),5 類風(fēng)濕結(jié)節(jié),醫(yī)生觀察到在骨突部位，伸肌表面或關(guān)節(jié)周圍有皮下結(jié)節(jié),6 類風(fēng)濕因子陽性,任何檢測方法證明血清類風(fēng)濕因子含量異常，而該方法在正常人群中的陽性率小于5％,,,,7 放射學(xué)改變,在手和腕的后前位相上有典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎放射學(xué)改變：必須包括骨質(zhì)侵蝕或受累關(guān)節(jié)及其鄰近部位有明確的骨

24、質(zhì)脫鈣,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,診斷要點,鑒別診斷骨關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)銀屑病關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎其他,治療方案---藥物治療,NSAIDs具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。其中選擇性COX-2抑制劑（如昔布類）與非選擇性NSAIDs相比，能明顯減少胃腸道不良反應(yīng)不良反應(yīng)：胃腸道不良反應(yīng)，腎臟不良反應(yīng)，外周血細(xì)胞減少，凝血障礙，再生障

25、礙性貧血，肝功損害等劑量個體化避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用， 只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種,常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs,分類,英文,每日總劑（mg）,每次劑量（mg）,半衰期（h）,次/d,,丙酸衍生物,布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-

26、1000250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 雙氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸類 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18

27、 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸類 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000400-1000 1,,,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs,分類,英文,每日總劑量（mg),每次劑量（mg),半衰期（h)

28、,次/d,,非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1

29、磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide 2-5 400100-200 2 昔布類 塞來昔布 celecoxib 11 200-400100-200 1-2 羅非昔布 rofecxib 17 25 25

30、 1,,,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,,DMARDs較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥有改善和延緩病情進展的作用一般首選甲氨蝶呤,治療方案---藥物治療,常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs,藥物 起效時間 常用劑量 給藥途徑 毒性反應(yīng),甲氨蝶呤,1-2個月,7.5-15 mg Qw,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝

31、臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1-2個月,1000 mg Bid-Tid,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。對磺胺過敏者不宜服用,來氟米特,1-2個月,50mg Qd 第1-3天 20 mg Qd,腹瀉、搔癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹,氯喹,2-4個月,250 mg Qd,頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,

32、口服肌注靜注,口服,口服,口服,常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的DMARDs,藥物 起效時間 常用劑量 給藥途徑 毒性反應(yīng),羥氯喹,2-4個月,200mg Bid,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,金諾芬,4-6個月,3 mg Qd-Bid,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。,硫唑嘌呤,2-3個月,50-150 mg Qd,骨髓

33、抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）,青霉胺,3-6個月,250-750 mg Qd,皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán)重自身免疫病,,,,關(guān)節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,口服,口服,口服,口服,糖皮質(zhì)激素激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的原則是：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用；并在治療過程中，注意補充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)疏松 關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)

34、功能。但一年內(nèi)不宜超過3次,治療方案---藥物治療,植物制劑雷公藤 青藤堿白芍總甙,治療方案---藥物治療,治療方案--外科治療,滑膜切除術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù),治療方案--心理和康復(fù)治療,應(yīng)該注重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心理治療在治療方案的選擇和療效評定上還應(yīng)結(jié)合患者精神癥狀的改變,治療方案--其他治療,生物制劑如抗TNF-α、干細(xì)胞移植的新療法已開始用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，其療效還待長期隨診觀察,治療策略,治療

35、時機非常重要早期合理使用DMARDs治療是減少致殘的關(guān)鍵推薦首選甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羥氯喹 視病情可單用也可采用兩種或兩種以上的DMARDs聯(lián)合治療,DMARDs聯(lián)合用藥方案,MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹（或氯喹）MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥MTX+LEF,其他DMARD的組合方案,MTX+SASP+HCQ(CQ) MMF+MTX MTX+環(huán)孢酶

36、素 MTX+infliximab,完全緩解的標(biāo)準(zhǔn),晨僵＜15分鐘無疲勞感無關(guān)節(jié)痛活動時無關(guān)節(jié)痛或壓痛無關(guān)節(jié)腫ESR（魏）女<30mm/h 男<20mm/h 符合5條并至少連續(xù)2月；有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發(fā)熱，不能認(rèn)為緩解,預(yù)后,大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病程遷延類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎頭2-3年的致殘率較高，