京尼平納米粉的乳化溶劑揮發(fā)制備工藝、表征及生物利用度評價.pdf

1、京尼平(genipin)是梔子的果實京尼平苷的苷元，是一種環(huán)烯醚萜類的化合物，同時也是梔子苷在人體的腸內(nèi)代謝產(chǎn)物和體內(nèi)發(fā)揮藥效作用的主要形式。據(jù)文獻記載，京尼平具有多種藥用價值如抗菌、抗腫瘤、抗炎、糖尿病治療、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)等。京尼平還能通過調(diào)節(jié)腸道微生物的能量代謝與糖代謝對抗抑郁也有顯著療效。同時，京尼平作為一種具有高生物相容性和低細胞毒性的新型交聯(lián)劑也被廣泛地應(yīng)用到天然生物材料中。然而，由于京尼平水溶性差，低溶出速率的缺點使其在口服

2、生物利用方面受到限制。這些缺點成了京尼平廣泛應(yīng)用于藥物制劑中的主要障礙。
　　本實驗主要研究了一種乳化溶劑揮發(fā)法制備京尼平納米粉的制備工藝。藥物納米化后，可以增加藥物粒子的比表面積，從而促進藥物的溶解，改善藥物的水溶性，達到提高藥物在人體內(nèi)的生物利用度的目的。在乳化溶劑揮發(fā)法的制備工藝優(yōu)化設(shè)計中，粒徑的大小是選擇最優(yōu)條件的標(biāo)準(zhǔn)，本文主要研究了表面活性劑的濃度、水相與有機相的體積比、勻漿轉(zhuǎn)速與勻漿時間、高壓均質(zhì)壓力與均質(zhì)次數(shù)、京尼平

3、與凍干保護劑的質(zhì)量比對粒徑大小的影響。以粒徑大小為參照標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過一系列單因素實驗的篩選后得到了制備京尼平納米粉的最優(yōu)條件。對在最優(yōu)條件下得到的京尼平納米粉進行了粒徑和形貌的檢測，并對得到的京尼平納米粉進行了模擬胃液的溶出度測定以及大鼠體內(nèi)生物利用度的研究。研究成果如下:
　　1、通過單因素實驗對乳化溶劑揮發(fā)法制備的京尼平納米粉工藝進行了優(yōu)化，最佳制備條件為:選用泊洛沙姆188作為表面活性劑，用量為5‰;京尼平原粉在氯仿和乙醇(7∶

4、3)混合溶劑中的濃度為180 mg/ml;水相與有機相的體積比為10∶1;勻漿速度為10000 rpm，時間為1 min，在此條件下的得到的京尼平乳劑的粒徑為288.6 nm。對該乳劑進行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)壓力為600 bar,循環(huán)次數(shù)為9，此時得到的京尼平納米乳為6.1nm。
　　2、京尼平納米粉的水溶液（不含甘露醇）復(fù)溶后的粒徑大小為279.9 nm。選用甘露醇作為凍干保護劑，加入的凍干保護劑的量與藥物的質(zhì)量比為1∶1。京尼平

5、凍干納米粉復(fù)溶后的粒徑為59.8 nm。
　　3、對在最優(yōu)條件下得到的京尼平納米粉（不含甘露醇）及京尼平納米粉進行理化表征，包括SEM、FTIR、XRD、DSC。由電子掃描電鏡的圖像可見制備后京尼平的形貌發(fā)生顯著變化，京尼平原藥為粒徑20-500μm范圍的長方體狀晶體，京尼平納米粉呈近球形狀，平均粒徑為59.8 nm，粒徑明顯減小并且粒徑分布均勻。對紅外吸收光譜分析研究可知，京尼平原藥和納米粉的圖譜基本一致，表明其化學(xué)結(jié)構(gòu)未發(fā)生變

6、化。XRD結(jié)果分析表明原料藥的晶體結(jié)構(gòu)為結(jié)晶形，乳化溶劑揮發(fā)法制備的顆粒結(jié)晶度顯著降低，典型的峰都減弱或者消失，這個事實表明京尼平粒子在經(jīng)過乳化溶劑揮發(fā)法之后，具有小的粒子尺寸和較小的結(jié)晶度。最優(yōu)條件下的京尼平粒子的熔點降低了5.8℃，這個證據(jù)表明了納米化的京尼平有很低的結(jié)晶度，這個結(jié)果和X-射線衍圖譜的結(jié)果是一致的。京尼平納米粉的純度比原藥提高了，京尼平原藥的外貌是淺黃色針狀結(jié)晶態(tài)，制備后的納米粉的外貌從淺黃色針狀結(jié)晶變?yōu)榱税咨鯛睢?/p>

7、
　　4、溶劑殘留實驗:根據(jù)回歸方程計算，京尼平納米粉的乙醇溶劑殘留是538.1 ppm(0.05381％)，ICH限制的三類溶劑殘留是5000 ppm或0.5％，因而其殘留符合ICH規(guī)定三類溶劑的要求，可安全使用;根據(jù)回歸方程計算，京尼平納米粉的氯仿溶劑殘留是0.003883％。ICH限制的二類溶劑殘留量是60 ppm或0.006％，氯仿的溶劑殘留量低于ICH限制的二類溶劑殘留，所以京尼平納米粉的氯仿殘留量亦適合藥品使用。

8、>　　5、采用模擬人體胃腸道環(huán)境的方式進行京尼平原粉、京尼平納米粉（無甘露醇）和京尼平納米粉的體外溶出實驗，結(jié)果顯示:經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)平均粒徑為59.8 nm的京尼平納米粉的最大的溶解度大約是39.73 mg/mL，京尼平納米粉（無甘露醇）的最大溶解度為15.90 mg/ml，而京尼平原粉的最大溶解度僅是4.39 mg/mL;在溶出度實驗開始階段，19.1％京尼平原粉，90.6％京尼平納米粉（無甘露醇）和93.4％京尼平納米粉分別溶解于溶出介

9、質(zhì)中。在2 min之后，京尼平納米粉（無甘露醇）達到了92.6％的藥物溶解率，京尼平納米粉達到了97.2％的藥物溶解率。相比之下在2min內(nèi)京尼平原粉只溶解了56.1％，并且京尼平原粉在60 min后才達到最大溶解度。因此，京尼平納米粉（無甘露醇）和京尼平納米粉的溶解速率分別是京尼平原粉的1.65倍和1.73倍。與京尼平原藥對比，納米粉顯示出了更快的溶出速率和溶解度。京尼平納米粉的最大溶解度是京尼平原粉的9.05倍。
　　6、在大