慢性間歇性缺氧導(dǎo)致大鼠心腦損害的相關(guān)機制及藥物干預(yù)的研究.pdf

1、第一部分替米沙坦在慢性間歇性缺氧誘導(dǎo)的大鼠心肌凋亡中的作用研究
　　【目的】NO以及 NO合成酶（NO synthase NOS）在缺血/缺氧誘導(dǎo)的心肌損害中發(fā)揮了重要的作用。研究表明II型血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦，具有降低血壓、調(diào)節(jié)NO/NOS代謝的功能。此項研究為考察替米沙坦在慢性間歇性低氧(Chronic intermittent hypoxia CIH)誘導(dǎo)的大鼠心肌凋亡中所發(fā)揮的作用。
　　【方法】成年雄性SD

2、大鼠在其白天睡眠時間段內(nèi)被暴露于CIH環(huán)境中，8小時/天，7天/周，持續(xù)8周，其中，部分大鼠予以替米沙坦（10mg/kg大鼠體重）胃注。缺氧暴露結(jié)束以后，檢測大鼠左心室內(nèi)心肌凋亡、NO以及NOS、炎癥因子和氧化應(yīng)激等情況。
　　【結(jié)果】外源性替米沙坦干預(yù)有效地減輕了CIH誘導(dǎo)的大鼠心肌內(nèi)eNOS的表達抑制、限制了誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS iNOS)的激活以及NO的過量產(chǎn)生，降低了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，同時，替米沙坦有

3、效地削弱了CIH誘導(dǎo)的大鼠心肌細胞凋亡。
　　【結(jié)論】外源性替米沙坦干預(yù)可以通過調(diào)節(jié)不同的NOS活性，限制NO過度生成，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而減輕CIH誘導(dǎo)的大鼠心肌細胞凋亡。
　　第二部分阿托伐他汀改善慢性間歇性低氧誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的研究
　　【目的】TLR4/MYD88信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激被認為在缺血/缺氧誘導(dǎo)的器官損害中發(fā)揮了重要的作用。除了改善血脂代謝以外，阿托伐他汀同時被認為可以有效地改善缺

4、血/缺氧誘導(dǎo)的器官損害，本研究的目的在于探討阿托伐他汀是否可以減輕慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的大鼠心肌損害以及其可能的機制。
　　【方法】利用OxyCycler A84缺氧箱制備慢性間歇性低氧環(huán)境，隨機將28只雄性Wistar大鼠分為常氧對照+安慰劑組，常氧對照+阿托伐他汀組，間歇性低氧+安慰劑組以及間歇性低氧+阿托伐他汀組，每組10只。CIH組大鼠在日間睡眠時間段內(nèi)被置于缺氧箱內(nèi)，8小時/天，7天/周，共持續(xù)6周。用Western bl

5、ot和實時定量PCR定量分別檢測大鼠左心室中的TLR4和MYD88的mRNA以及蛋白的表達；應(yīng)用實時定量PCR定量檢測大鼠左心室中的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA的表達；利用試劑盒檢測大鼠左心室中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的表達，測量大鼠全心凈重并計算其與大鼠體重的比值。
　　【結(jié)果】與常氧對照組相比，間歇性低氧+安慰劑組大鼠左心室游離壁組織TLR4和MYD88 mRNA及蛋白表達明顯增高，促炎因子TN

6、F-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的含量也明顯增高.而外源性阿托伐他汀干預(yù)能有效地抑制暴露于慢性間歇性低氧大鼠的左心室組織內(nèi)的TLR4和MYD88 mRNA和蛋白的高表達，同時有效地抑制了大鼠左心室游離壁組織內(nèi)的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 MDA的表達；與常氧對照組相比，慢性間歇性低氧刺激大鼠心室肥厚，心臟凈重占大鼠體重比例顯著增加，而外源性阿

7、托伐他汀干預(yù)可以有效地改善這一損害。
　　【結(jié)論】外源性阿托伐他汀干預(yù)能有效地改善慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的大鼠心肌損害，抑制TLR4/MYD88信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能是阿托伐他汀在慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的心肌損害中發(fā)揮保護性作用的關(guān)鍵機制之一。
　　第三部分替米沙坦在慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元損傷中的作用研究
　　【目的】海馬神經(jīng)元過度凋亡是阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease AD）的主

8、要病理生理學(xué)特征之一。海馬組織內(nèi)一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase NOS）及一氧化氮（Nitric oxide NO）的代謝紊亂被認為促進了神經(jīng)元的凋亡。血管緊張素II型受體拮抗劑，替米沙坦被證實具有調(diào)節(jié) NO S/NO代謝功能，本研究擬考察替米沙坦在慢性間歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia CIH）誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷中的作用。
　　【方法】利用OxyCycler A84缺

9、氧箱制備慢性間歇性低氧環(huán)境，40只適齡雄性SD（Sprague Dawley SD）大鼠被隨機分配進入常氧對照組和CIH組以及CIH+替米沙坦干預(yù)組，CIH組大鼠在日間睡眠時間段內(nèi)被置于缺氧箱內(nèi)，8小時/天，7天/周，共持續(xù)8周。造模結(jié)束后，檢測大鼠海馬組織內(nèi)NOS/NO代謝、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡情況等。【結(jié)果】CIH組大鼠海馬組織內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase iNOS）