復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體腹腔灌注在賁門癌及癌周組織中藥物濃度分布的研究.pdf

1、目的：賁門癌發(fā)生在食管和胃交界區(qū)，以腺癌為主，由于腫瘤所處部位解剖生理功能的特殊性，其外科治療、綜合治療及預(yù)后又不同于食管癌和胃癌，賁門癌手術(shù)切除后的長(zhǎng)期生存率多明顯低于其近端食管癌和遠(yuǎn)端胃癌，因此許多學(xué)者將其作為一種獨(dú)立的病種加以研究。賁門癌的預(yù)后較食管癌及胃癌均差，其中局部復(fù)發(fā)、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔種植腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素之一。術(shù)后傳統(tǒng)化療存在藥物對(duì)腫瘤靶向性差、毒副作用大的弱點(diǎn)，因此探討新的用藥途徑和開發(fā)腫瘤靶向性

2、化療藥物也一直是賁門癌化療的努力方向。而腹腔化療是通過表面彌漫直接進(jìn)入腫瘤結(jié)節(jié)，并且通過腹膜-血漿屏障使藥液在腹腔中維持高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的作用，業(yè)已證明腹腔給藥途徑明顯優(yōu)于靜脈滴注給藥，因此開發(fā)腫瘤靶向性化療藥物顯的更加迫切。而腫瘤病人免疫功能的狀況不僅與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，而且對(duì)判斷腫瘤病人治療的效果和評(píng)估疾病的預(yù)后有重要的參考價(jià)值，一般認(rèn)為細(xì)胞免疫比體液免疫在抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮著更重要的作用，因而采取對(duì)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能影響較

3、小的方法及藥物也尤為重要，本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)術(shù)前進(jìn)展期賁門癌患者腹腔灌注新型抗腫瘤靶向制劑——復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體注射液(139-3)，并用傳統(tǒng)的藥物5-氟尿嘧啶注射液(5-Fu)作對(duì)照，應(yīng)用高效液相色譜法檢測(cè)用藥后賁門癌癌灶、大網(wǎng)膜、正常胃粘膜、外周靜脈血、胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)中的氟尿嘧啶濃度，并測(cè)定化療前后CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，sIL-2R的變化觀察對(duì)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能影響。兩種藥物腹腔灌注患者的不良反應(yīng)及灌

4、藥前后對(duì)白細(xì)胞，轉(zhuǎn)氨酶的影響，以探討兩種藥物之間對(duì)進(jìn)展期賁門癌患者何者更優(yōu)，為臨床廣泛應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。 方法：取進(jìn)展期賁門癌可手術(shù)患者20例(男12例、女8例)年齡40-70歲；術(shù)前隨機(jī)分為兩組，每組10例，分別為：復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體注射液腹腔灌注組(實(shí)驗(yàn)組)及5-氟尿嘧啶注射液腹腔灌注組(對(duì)照組)。實(shí)驗(yàn)組均按2.66mg/kg給藥，對(duì)照組均按16.66mg/kg給藥，將藥物溶于500ml生理鹽水中。用藥前將藥液預(yù)熱

5、至42℃，經(jīng)患者左下腹反麥?zhǔn)宵c(diǎn)用深靜脈穿刺導(dǎo)管留置給藥，首先給予42℃500ml生理鹽水造成人工腹水，再快速給予化療藥液，用藥后囑患者反復(fù)變換體位。兩組均于術(shù)前2天開始給藥，每日一次，術(shù)日給藥于術(shù)前60min進(jìn)行，共3次。于末次給藥后180-240mins取手術(shù)切除標(biāo)本賁門癌癌灶、大網(wǎng)膜、正常胃粘膜、胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)，并同時(shí)采取外周靜脈血。組織樣品制成勻漿，離心后取上清液；待測(cè)樣品經(jīng)乙酸乙酯萃取后，用高效液相色譜法檢測(cè)各樣品的

6、藥物濃度，并用流式細(xì)胞分析技術(shù)測(cè)定CD4+，CD8+，CD4+/CD8+及ELISA法測(cè)定sIL-2R，灌藥前一天及灌藥完畢術(shù)后第7天分別測(cè)定白細(xì)胞，轉(zhuǎn)氨酶。 結(jié)果: 1實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，可見實(shí)驗(yàn)組在賁門癌癌灶、大網(wǎng)膜、正常胃粘膜、胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)各組織中的藥物濃度均明顯高于對(duì)照組相應(yīng)各個(gè)組織，且兩組之間差異顯著(P＜0.01)。 2實(shí)驗(yàn)組胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)、賁門癌癌灶中的藥物濃度明顯高于正常

7、胃粘膜、大網(wǎng)膜(P＜0.01)，其中胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)藥物濃度明顯高于其它各組織(P＜0.01)；其次是癌組織，但胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)組織之間藥物濃度無顯著差異(P＞0.05)，大網(wǎng)膜藥物濃度高于正常胃粘膜(P＜0.01)。 3對(duì)照組中胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)組織藥物濃度明顯高于癌組織、正常胃粘膜、大網(wǎng)膜(P＜0.01)；但胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)組織之間藥物濃度無顯著差異(P＞0.05)；癌組織、正常胃粘膜、

8、大網(wǎng)膜各組織藥物濃度無顯著差異(P＞0.05)。 4末次給藥后180-240mins，實(shí)驗(yàn)組在外周靜脈血中的藥物濃度明顯高于對(duì)照組，兩者之間有顯著差異(P＜0.01)。 5實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腹腔灌藥前后CD4+，CD8+，CD4+/CD8+均無明顯改變，兩者之間無顯著差異(P＞0.05)，sIL-2R在灌藥后顯著降低(P＜0.01)。 6實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腹腔灌藥前后WBC，AST,ALT均無明顯改變，兩者之間無顯著差異

9、(P＞0.05)。 7實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比腹腔灌藥后有的患者有明顯的疼痛反應(yīng)但無惡心，嘔吐等常見化療反應(yīng)，但在灌藥前的第一瓶空鹽中加入利多卡因20ml及灌藥前肌注曲馬多100mg后可顯著緩解疼痛癥狀，對(duì)照組無任何明顯化療反應(yīng)出現(xiàn)。 結(jié)論: 1實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，可見實(shí)驗(yàn)組在賁門癌癌灶、大網(wǎng)膜、正常胃粘膜、胃左淋巴結(jié)、下肺韌帶淋巴結(jié)各組織中的藥物濃度均明顯高于對(duì)照組相應(yīng)各個(gè)組織提示復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體注射液比5-氟

10、尿嘧啶注射液在癌組織及癌周組織中的藥物積聚性高。 2末次給藥后180-240mins，對(duì)照組在外周靜脈血濃度很低基本測(cè)不出藥物濃度時(shí)，實(shí)驗(yàn)組在外周血仍保持一定的藥物濃度，表明復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體注射液具有緩釋性和長(zhǎng)效性。 3實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在腹腔灌藥前后WBC，AST,ALT均無明顯改變，說明此兩種藥物用于腹腔化療安全。 4實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在腹腔灌藥后均無明顯化療反應(yīng)。 5實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腹腔灌藥前后CD4+

11、，CD8+，CD4+/CD8+均無明顯改變，sIL-2R在灌藥后顯著降低(P＜0.01)，說明對(duì)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能影響小且化療有效。 展望:本試驗(yàn)通過對(duì)進(jìn)展期賁門癌患者術(shù)前腹腔灌注化療應(yīng)用復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體注射液與應(yīng)用5-氟尿嘧啶注射液作對(duì)照，術(shù)后用高效液相色譜法檢測(cè)癌組織及癌周組織的藥物濃度，并測(cè)定化療前后CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，sIL-2R的變化觀察對(duì)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能影響。兩種藥物腹腔灌注患者的