結(jié)核分枝桿菌對氨基水楊酸耐藥性新機理研究.pdf

1、結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染而引起的傳染性疾病，時至今日仍然嚴重威脅著人類的健康。自從1969年利福平被發(fā)現(xiàn)之后就沒有1個新藥被應(yīng)用于臨床，并伴隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)和大規(guī)模的蔓延，導(dǎo)致人們在選擇治療結(jié)核病的藥物時受到極大的限制，所以使得人類在結(jié)核病的防控上面臨著巨大的挑戰(zhàn)。重新評估在過去幾十年里我們所使用的臨床藥物就顯得尤為重要?，F(xiàn)有藥物的作用機理和耐藥機理的闡述對于結(jié)核病的防控非常關(guān)鍵。
　　對氨基水楊酸(PAS)，是一

2、種臨床上用于治療多重耐藥結(jié)核病(MDR-TB)的藥物，它的耐藥性機理至今尚未被完全闡述。PAS作為葉酸前體對氨基苯甲酸(PABA)的結(jié)構(gòu)類似物，在細菌體內(nèi)可以被二氫喋酸合成酶(DHPS，F(xiàn)olP1)和二氫葉酸合成酶(DHFS，F(xiàn)olC)“活化”，進而抑制二氫葉酸還原酶（DHFR，DfrA）的活性，從而阻斷以葉酸為輔酶的代謝通路。所以，F(xiàn)olC蛋白的突變會影響PAS在細菌體內(nèi)的代謝，從而導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌H37Rv的PAS耐藥。
　　

3、在我們研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)olC底物H2Pte的結(jié)合“口袋”的氨基酸殘基發(fā)生突變可以導(dǎo)致實驗室分離的結(jié)核分枝桿菌H37Ra和牛分枝桿菌的PAS耐藥菌株產(chǎn)生耐藥性。同時我們在臨床分離的85株MDR菌株中，發(fā)現(xiàn)有5株P(guān)AS耐藥菌株同樣在FolC的底物結(jié)合“口袋”的氨基酸殘基發(fā)生了突變。
　　FolC的突變雖然會導(dǎo)致二氫葉酸合成酶活性的降低，但也同樣會導(dǎo)致PAS無法在細菌體內(nèi)被“活化”，從而阻斷其摻入葉酸代謝。耐藥突變體可以通過導(dǎo)入野生型的f