WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(LRP5及TC7L2基因)與2型糖尿病的關(guān)聯(lián).pdf

1、2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)，是以慢性高血糖為主要特征的代謝紊亂，以胰島素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足，或胰島素分泌缺陷伴或不伴胰島素抵抗為主要病因，占所有糖尿病患者的90％以上。近年來(lái)，T2DM在全球的患病率正呈快速上升趨勢(shì)，尤其是在中低收入國(guó)家增長(zhǎng)更為顯著。而對(duì)于我國(guó)，由于其龐大的人口基數(shù)，注定背負(fù)起巨大的疾病負(fù)擔(dān)。特別是隨著經(jīng)濟(jì)、社會(huì)的快速發(fā)展，生活方式以及膳食結(jié)構(gòu)的改變，人口結(jié)構(gòu)的逐漸老齡化等因

2、素，使T2DM的防控形勢(shì)不容樂(lè)觀。T2DM的并發(fā)癥發(fā)生率較高，涉及全身多個(gè)器官，給個(gè)人及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者的身心健康都受到嚴(yán)重影響。因此，在我國(guó)，T2DM已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重危害人群健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，深入研究T2DM的危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)理，有效開(kāi)展預(yù)防控制工作刻不容緩。
　　 本研究對(duì)我國(guó)成年人的T2DM知曉率、各種相關(guān)危險(xiǎn)因素、以及參與胰島細(xì)胞分化和凋亡以及胰島素分泌調(diào)控的WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，起主要調(diào)控作用的編碼跨膜

3、受體蛋白的基因LRP5以及主要的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的多態(tài)性位點(diǎn)與T2DM的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)查，從而篩選出上述基因中可作為我國(guó)成年人群T2DM的遺傳標(biāo)志物;并對(duì)LRP5、TCF7L2兩基因之間，以及上述兩基因與行為危險(xiǎn)因素之間的交互作用進(jìn)行分析，為我國(guó)T2DM的預(yù)防和控制提供一個(gè)新的思考方向。
　　 研究方法：
　　 應(yīng)用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、人體測(cè)量、采集血標(biāo)本、檢測(cè)生化指標(biāo)，對(duì)研究樣本進(jìn)行基因分型，分析不

4、同基因型與T2DM之間的關(guān)聯(lián)，并對(duì)上述基因之間的交互作用以及基因與行為危險(xiǎn)因素之間的交互作用進(jìn)行探索。
　　 2010年6月至2011年1月，在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、武警河南省總隊(duì)醫(yī)院以及河南省軍區(qū)門診部就診并確診為T2DM的患者，以及現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)的空腹血糖升高并有自報(bào)糖尿病病史的研究對(duì)象為病例，共1842例;采取隨機(jī)整群抽樣的方法，選取河南省某社區(qū)的無(wú)糖尿病的血糖正常個(gè)體為對(duì)照，共7777名。調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容包括:人口學(xué)特征、個(gè)

5、人疾病史、糖尿病家族史、糖尿病的知曉情況、行為危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒以及體力活動(dòng)）、體格檢查結(jié)果（身高、體重、腰圍和血壓）以及生化指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇）。應(yīng)用PCR-RFLP的方法對(duì)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型;應(yīng)用單因素以及多因素Logistic回歸對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素與T2DM的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行分析;應(yīng)用SHEsis軟件分析不同基因的單倍型、連鎖不平衡性以及是否符合Hardy-Weinb

6、erg平衡;應(yīng)用多因素logistic回歸分析對(duì)性別、年齡與BMI進(jìn)行調(diào)整后，對(duì)不同位點(diǎn)之間的交互作用以及基因與行為危險(xiǎn)因素之間的交互作用進(jìn)行分析;并對(duì)與T2DM有顯著關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)進(jìn)行人群歸因危險(xiǎn)度百分比(populationattributableriskpercent，PARP)的計(jì)算。
　　 結(jié)果：
　　 1.在對(duì)研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及其它特征進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)有隨年齡升高以及家庭人均月收入水平的增高

7、而顯著上升的趨勢(shì)。
　　 2.T2DM的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素分析:在對(duì)年齡、受教育水平以及家庭人均月收入進(jìn)行調(diào)整后，logistic回歸結(jié)果顯示，總體上，家族史(OR=3.247，95％CI=2.534-4.161，P＜0.001)、高血壓（OR=1.605，95％CI=1.319-1.951，P＜0.001）、高脂血癥(OR=1.564,95％CI=1.261-1.939,P＜0.001)、BMI(OR=1.087,95％CI=1.0

8、50-1.126，P＜0.001)、腰圍(OR=1.055，95％CI=1.043-1.068，P＜0.001)、甘油三酯(OR=1.578，95％CI=1.339-1.861，P＜0.001)以及低密度脂蛋白膽固醇(OR=2.577，95％CI=1.787-3.716，P＜0.001)是T2DM發(fā)生的正相關(guān)因素;重度飲酒(OR=0.300，95％CI=0.186-0.483，P＜0.001)、戒煙(OR=0.394，95％CI=0.2

9、51-0.620，P＜0.001)、中度（OR=0.468，95％CI=0.368-0.594，P＜0.001）及重度體力活動(dòng)(OR=0.502,95％CI=0.419-0.602,P＜0.001)是T2DM發(fā)生的負(fù)相關(guān)因素。對(duì)于男性，家族史(OR=3.188,95％CI=2.128-4.775,P＜0.001)、中風(fēng)(OR=2.308,95％CI=1.200-4.438,P=0.012)、BMI(OR=1.183,95％CI=1.12

10、3-1.246,P＜0.001)、腰圍(OR=1.024,95％CI=1.008-1.041,P=0.004)、甘油三脂（OR=1.583,95％CI=1.258-1.993,P＜0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（OR=2.714,95％CI=1.622-4.451,P＜0.001）以及舒張壓(OR=1.020,95％CI=1.002-1.038,P=0.030)為T2DM發(fā)生的正相關(guān)因素;而輕度(OR=0.193,95％CI=0.07

11、5-0.497,P=0.001)、中度(OR=0.307,95％CI=0.163-0.579,P＜0.001)及重度(OR=0.150,95％CI=0.082-0.275,P＜0.001)飲酒、戒煙(OR=0.491,95％CI=0.306-0.787,P=0.003)、中度(OR=0.327,95％CI=0.271-0.493,P＜0.001)及重度(OR=0.460,95％CI=0.342-0.617,P＜0.001)體力活動(dòng)是T2

12、DM發(fā)生的負(fù)相關(guān)因素。對(duì)于女性，家族史(OR=3.564,95％CI=2.532-5.018,P＜0.001)、高血壓史(OR=1.843,95％CI=1.438-2.363,P＜0.001)、高血脂癥史(OR=0.513,95％CI=1.264-2.206,P＜0.001)、腰圍(OR=1.084,95％CI=1.067-1.101,P＜0.001)、甘油三脂(OR=1.558,95％CI=1.197-2.029,P=0.001)以及

13、低密度脂蛋白膽固醇(OR=2.296,95％CI=1.275-4.132,P=0.006)是T2DM發(fā)生的正相關(guān)因素;而中度體力活動(dòng)(OR=0.586,95％CI=0.433-0.794,P＜0.001)、重度體力活動(dòng)(OR=0.513,95％CI=0.404-0.652,P＜0.001)為T2DM發(fā)生的負(fù)相關(guān)因素。
　　 3.TCF7L2基因的rs7903146位點(diǎn)與T2DM沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)，而rs290487位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因C

14、(OR=1.078,95％CI=1.007-1.189,P=0.003)、CC基因型(OR=1.364,95％CI=1.137-1.636,P=0.001)以及隱性遺傳模型(OR=1.457,95％CI=1.156-1.838,P＜0.001)能顯著增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)等位基因C的PARP為2.64％,CC基因型的PARP為4.05％。
　　 4.LRP5基因的rs3758644位點(diǎn)與rs7102273位點(diǎn)與T2DM沒(méi)有

15、任何關(guān)聯(lián)。
　　 5.LRP5基因的rs3758644位點(diǎn)，含有突變等位基因A的基因型的空腹血糖水平[中位數(shù)（全距），5.30(3.77-6.07)mmol/1]要顯著高于不含突變等位基因的基因型[5.19(3.23-6.09)mmol/l,P=0.008]。
　　 6.用Logistic回歸模型做兩兩位點(diǎn)間交互，調(diào)整性別、年齡以及BMI后，結(jié)果顯示TCF7L2的rs290487的TC基因型與LRP5的rs7102273

16、的TC基因型之間有負(fù)交互效應(yīng)(OR=0.761,95％CI=0.600-0.966,P=0.025)。
　　 7.調(diào)整性別、年齡以及BMI后，多因素logistic回歸結(jié)果顯示:LRP5基因的rs7102273位點(diǎn)的CC基因型與中度飲酒(OR=4.351，95％CI=1.535-12.329，P=0.006)以及重度飲酒(OR=3.491，95％CI=1.043-11.690，P=0.043)間都存在正交互效應(yīng);而TC基因型與戒

17、煙之間存在負(fù)交互效應(yīng)(OR=0.411，95％CI=0.177-0.953,P=0.038)。
　　 結(jié)論：
　　 1.在中國(guó)漢族成年人中，家族史、高血壓史、高血脂癥史、BMI、腰圍、甘油三脂以及低密度脂蛋白膽固醇能增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);而戒煙、體力活動(dòng)能降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 2.TCF7L2基因的rs290487位點(diǎn)的C等位基因以及CC基因型可增加我國(guó)漢族人群2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，PARP分別為2.