雙丙酸倍氯米松生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā).pdf

1、浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文雙丙酸倍氯米松生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)姓名：王嘉申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：生物化工指導(dǎo)教師：關(guān)怡新20070501浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要次性投料操作簡(jiǎn)單，染菌幾率小，在接種后28h投料最為適宜；而多批次投料可誘導(dǎo)脫氫酶的產(chǎn)生，比一次投料轉(zhuǎn)化率略高，尤以26h，‘32h二次投料為佳；有機(jī)溶劑懸浮投料中，乙醇效果最好；若采用水溶液懸浮投料，可將259／L底物濃度下轉(zhuǎn)化率提高到91％。本文還初步考察了纖維素硫酸鈉(Nacs)／聚二甲基

2、二烯丙基氯化銨(PDMDAAC)微膠囊固定化簡(jiǎn)單節(jié)桿菌的轉(zhuǎn)化情況。將簡(jiǎn)單節(jié)桿菌培養(yǎng)到符合投料標(biāo)準(zhǔn)后包埋于微膠囊內(nèi)，在培養(yǎng)基中活化4h后即可用于生物轉(zhuǎn)化。與游離培養(yǎng)不同的是，在固定化微生物轉(zhuǎn)化體系中，有機(jī)溶劑懸浮投料方式效果好于水溶液懸浮投料方式，在低底物濃度下轉(zhuǎn)化率達(dá)到90％以上。NaCS／PDMDAAC微膠囊的存在削弱了有機(jī)溶劑對(duì)簡(jiǎn)單節(jié)桿菌生長(zhǎng)的不利影響，固定化細(xì)胞有機(jī)相／水相兩相轉(zhuǎn)化效果優(yōu)于游離細(xì)胞的兩相轉(zhuǎn)化。第三，采用三甲基氯硅烷

3、和格氏試劑溴化甲基鎂進(jìn)行反應(yīng)，然后加入間氯過(guò)氧苯甲酸，利用中間產(chǎn)物的重排過(guò)程，實(shí)現(xiàn)雙重羥基化反應(yīng)，連續(xù)引入了1613甲基、17ct羥基和21羥基，減少了反應(yīng)步驟和副產(chǎn)物，該反應(yīng)具有高度的區(qū)域選擇性，產(chǎn)物的總收率穩(wěn)定，達(dá)到81％。然后，用丙酸酐反應(yīng)得到21丙酸酯。該反應(yīng)較為簡(jiǎn)單，收率較高，達(dá)到87％。下一步，采用三乙胺和氯甲酸乙酯的混合物對(duì)原料進(jìn)行消除反應(yīng)，得到9，11雙鍵，避免了傳統(tǒng)工藝中的ll，12雙鍵產(chǎn)物生成過(guò)程，所得產(chǎn)物純度高，其

4、異構(gòu)體副產(chǎn)物含量不超過(guò)2％，重結(jié)晶后產(chǎn)物含量達(dá)到98％以上，收率為84％。接著，在對(duì)甲苯磺酸的催化下，對(duì)較不活潑的17a羥基進(jìn)行丙?；磻?yīng)，收率達(dá)到85％。最后，采用N氯代丁二酰亞胺(NCS)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，合成了帶有9a氯和1115羥基的產(chǎn)物，即最終產(chǎn)物雙丙酸倍氯米松，收率為90‰關(guān)鍵詞：雙丙酸倍氯米松；化學(xué)合成；微生物轉(zhuǎn)化；藍(lán)色犁頭霉；簡(jiǎn)單節(jié)桿菌；粒子群算法；水懸浮投料方式；纖維素硫酸鈉(NaCs)，聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDMDA