佐米曲坦口腔粘附片的研究.pdf

1、口腔粘膜粘附給藥是一種常見的新型給藥方式，是指藥物借助于粘附性的高分子聚合物與口腔粘膜產(chǎn)生粘附作用，使其粘附于口腔粘膜上釋放藥物。口腔粘附制劑不僅能夠局部治療口腔疾病，而且藥物可以透過(guò)口腔粘膜吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，起到全身治療作用，避免了胃腸道的酶代謝及酸降解和肝臟首過(guò)作用。口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)近年來(lái)發(fā)展非常迅速，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)此研究正方興未艾。 本課題選用佐米曲坦為模型藥物，該藥物是治療中、重度偏頭痛發(fā)作的一線藥物。該藥物的

2、普通口服制劑和口腔崩解片雖使用方便，患者的依從性和耐受性較好，但胃腸功能紊亂是偏頭痛發(fā)作常見的癥狀，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，即使無(wú)惡心癥狀，也可能導(dǎo)致胃排空延遲和口服藥物吸收減少，生物利用度不高，可見口服給藥途徑效果不佳；再者，由于該病的發(fā)作因人而異、因時(shí)而異，患者需要有更多的治療方案提供選擇。因此，本課題將佐米曲坦制成其口腔粘附片，使藥物經(jīng)口腔粘膜直接吸收進(jìn)入體循環(huán)，避免胃腸道影響和肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度；同時(shí)，延長(zhǎng)片劑在口腔粘膜

3、的作用時(shí)間達(dá)到緩釋作用，從而減少給藥次數(shù)，降低藥物的不良反應(yīng)。 方法： 本課題采用搖瓶法和HPLC法進(jìn)行佐米曲坦在不同pH條件下的平衡溶解度及表觀油水分配系數(shù)的測(cè)定；利用離體豬口腔粘膜組織進(jìn)行佐米曲坦口腔粘膜滲透實(shí)驗(yàn)及滲透機(jī)理研究；以HPMCK4M和Cp934P為生物粘附材料，用直接粉末壓片法制備空白口腔粘附片，考察其粘附性并進(jìn)行影響因素研究；進(jìn)行佐米曲坦口腔粘附片的單層片和雙層片比較，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以實(shí)際處方與

4、理想處方的“離差平方和”為指標(biāo)，進(jìn)行正交試驗(yàn)得到優(yōu)化處方，并對(duì)其粘附性、釋藥性、滲透性及穩(wěn)定性進(jìn)行研究；以口服普通片為對(duì)照，采用單次給藥隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)和3p87藥物代謝動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的處理，分析佐米曲坦口腔粘附片在Beagle犬體內(nèi)的初步藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。結(jié)果： 佐米曲坦在pH3.6～9.0范圍內(nèi)，隨著pH值增加，其平衡溶解度減小，而表觀油水分配系數(shù)增大，符合pH-分配學(xué)說(shuō)。 佐米曲坦是以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制透過(guò)口腔粘

5、膜，并以細(xì)胞內(nèi)通道途徑經(jīng)口腔粘膜吸收。 生物粘附劑Carbopol934（Cp）和HPMCK4M（HPMC）的粘附力、溶脹速率和粘附時(shí)間之間的關(guān)系是互相影響、互相制約，當(dāng)Cp：HPMC為1：2～2：1時(shí)，粘附劑有適宜的溶脹速率，足夠的粘附力，同時(shí)又有較長(zhǎng)的粘附時(shí)間。 由于單層片存在藥物雙向釋放的趨勢(shì)，本研究最終采用了雙層片的劑型設(shè)計(jì)。通過(guò)單因素和正交試驗(yàn)對(duì)處方進(jìn)行篩選，得到了優(yōu)化處方為主藥為2.5mg、含藥層中Cp為8m

6、g、乳糖為24mg，粘附層中Cp為17.5mg.HPMC為17.5mg，粘附片硬度為5kg。其體外在12h內(nèi)緩慢釋藥，釋放過(guò)程較符合零級(jí)釋藥模型，并且藥物呈單向釋放，同時(shí)具有較好粘附性，其體外滲透率為60.21％。選用1％十二烷基硫酸鈉作為粘膜促透劑，可使粘附片滲透百分率得到較大的提高。佐米曲坦口腔粘附片在高濕和光照條件下不穩(wěn)定，且吸濕性大，應(yīng)在避光、密閉處保存。 佐米曲坦口腔粘附片的口腔粘膜給藥與普通片的口服給藥在犬體內(nèi)的藥動(dòng)