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文檔簡介
1、細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)是最大的藥物代謝酶蛋白超家族之一,主要存在于肝臟中。P450酶的其中一個(gè)重要特點(diǎn)是易受各種藥物和不同結(jié)構(gòu)化合物的誘導(dǎo)。而在臨床聯(lián)合用藥時(shí),可能發(fā)生與P450酶誘導(dǎo)相關(guān)的藥物相互作用。P450酶的誘導(dǎo)作用能引起藥物肝臟或小腸清除率的改變,進(jìn)而影響血藥濃度。因此,誘導(dǎo)作用能引起個(gè)體與個(gè)體之間或個(gè)體本身對藥物代謝的差異,引起藥物相互作用。聯(lián)合用藥會引起藥物失效或產(chǎn)生藥物副作用。CYP3
2、A酶在體內(nèi)含量最高,在肝臟和小腸中都有分布,其底物相當(dāng)廣泛,臨床一半以上藥物由其參與代謝,CYP3A在藥物相互作用中有很重要的作用。佐米曲坦作為治療偏頭痛的藥物,臨床上很有可能與其它很多藥物聯(lián)合使用,而且也有研究證明它能與很多藥物產(chǎn)生相互作用。因此,本文研究佐米曲坦對肝臟CYP3A的誘導(dǎo)作用,能對臨床安全合理用藥提供一些科學(xué)依據(jù)。本文分以下兩部分進(jìn)行。
第一部分佐米曲坦CYP3A誘導(dǎo)作用的體內(nèi)研究
佐米曲坦誘導(dǎo)大鼠以
3、后,從幾個(gè)方面來研究佐米曲坦對大鼠肝中CYP3A酶的誘導(dǎo)作用。首先,我們采用睪酮和硝苯地平為CYP3A酶的探針底物,體外孵育法作為代謝研究方法,測定佐米曲坦誘導(dǎo)后大鼠肝微粒體中CYP3A的活性變化。同時(shí),留取一部分誘導(dǎo)過的大鼠肝組織采用RT-PCR法測定CYP3A1和CYP3A2 mRNA表達(dá)的變化情況。最后,選用咪達(dá)唑侖作為CYP3A的體內(nèi)探針,大鼠用佐米曲坦誘導(dǎo)后,尾靜脈注射咪達(dá)唑侖,測定血漿中藥物的濃度,分析藥物動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果我
4、們發(fā)現(xiàn),經(jīng)佐米曲坦誘導(dǎo)的雄性大鼠肝微粒體與經(jīng)地塞米松誘導(dǎo)的大鼠肝微粒體相似,對睪酮和硝苯地平都表現(xiàn)出了很強(qiáng)的代謝活性,與空白對照組比有明顯差異。而佐米曲坦誘導(dǎo)的雌性大鼠的肝微粒體對翠酮和硝苯地平的代謝活性與空白對照組比沒有明顯變化。同時(shí)在RT-PCR法檢測結(jié)果中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)佐米曲坦誘導(dǎo)的雄性大鼠肝中CYP3A1和CYP3A2 mRNA水平都明顯提高,而雌性大鼠肝中CYP3A1和CYP3A2 mRNA水平都沒有提高。最后,在咪達(dá)哇侖的藥物動力
5、學(xué)研究中,我們發(fā)現(xiàn)雄性大鼠中,佐米曲坦誘導(dǎo)組的AUC和t1/2與空白組比顯著降低,而清除率明顯增加,同樣地塞米松陽性對照組的變化與佐米曲坦誘導(dǎo)組相似;而雌性大鼠組中,地塞米松陽性對照組的AUC和t1/2二與空白組比顯著降低,清除率明顯增加,但是佐米曲坦誘導(dǎo)組沒有出現(xiàn)相似變化,與空白比沒有顯著變化。這個(gè)結(jié)果與前面微粒體代謝和RT-PCR法檢測的結(jié)果相符合。
第二部分佐米曲坦CYP3A誘導(dǎo)作用的體外研究
第一部分中佐米曲
6、坦對大鼠的誘導(dǎo)是在體內(nèi),為了排除體內(nèi)各種激素調(diào)節(jié)的影響,我們在體外對肝細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)并研究CYP3A酶的變化。原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞是通用的毒理學(xué)和藥理學(xué)體外研究模型,而且也經(jīng)常用作體外CYP酶誘導(dǎo)作用的研究工具。因此,我們用原代培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞來研究佐米曲坦體外誘導(dǎo)CYP3A的作用。采用兩步灌流法新鮮分離大鼠肝細(xì)胞,貼壁培養(yǎng),用佐米曲坦進(jìn)行誘導(dǎo)培養(yǎng)24h,然后采用CYP3A的探針?biāo)幬锎渫獧z測CYP3A的活性變化。另外,以RT-PCR法檢測肝細(xì)
7、胞中CYP3A1/3A2mRNA表達(dá)的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在大鼠肝細(xì)胞離體培養(yǎng)后,經(jīng)佐米曲坦誘導(dǎo),雄性和雌性大鼠的肝細(xì)胞對翠酮的代謝活性沒有明顯差異,而且與空白未誘導(dǎo)的細(xì)胞比,代謝攀酮的活性沒有增加;而陽性地塞米松對照組無論雌雄來源的細(xì)胞,CYP3A活性都有明顯增強(qiáng)。同樣,RT-PCR檢測中也表現(xiàn)出一致的結(jié)論,佐米曲坦處理后的無論雌性還是雄性大鼠肝細(xì)胞CYP3A1和CYP3A2 mRNA水平都沒有增加。
從兩部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們得
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