海洋糖脂glycolipids simplexides和系列鞘糖脂類化合物的合成及其生物活性研究.pdf

1、糖脂(glycolipids)是指含有糖基配體的脂類化合物，依脂質(zhì)部分的不同可分為鞘糖脂(glycosphingolipids，GSL)、甘油糖脂(glycoglycerolipids)、含有磷酸多萜醇衍生的糖脂(polyprenol phosphate glycoside)和類固醇衍生的糖脂(steryl glycoside)。糖脂及其衍生物被認(rèn)為在細(xì)胞生長、分化、凋亡方面具有重要的調(diào)節(jié)作用，并且某些是潛在的治療藥物。已有證據(jù)表明糖脂

2、分子參與免疫應(yīng)答過程。免疫抑制劑在臨床上主要用于治療自身免疫性疾病和防止臟器移植排斥，但目前常規(guī)使用的免疫抑制類藥物大多治療窗狹窄、價(jià)格昂貴，而且多具嚴(yán)重毒副作用，因此新型免疫抑制劑的開發(fā)研究已成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文主要對具有免疫抑制活性的海洋天然糖脂glycolipids simplexides及系列鞘糖脂類衍生物進(jìn)行了合成和生物學(xué)方面的研究，以期探究此類化合物的構(gòu)效關(guān)系，為開發(fā)新型免疫抑制劑奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 (1)本文發(fā)

3、展了一條簡潔高效的(1→4)-分枝半乳糖脂的合成路線，采用“一鍋法”合成策略，首次完成了具有免疫抑制活性且結(jié)構(gòu)新穎的三個(gè)海洋糖脂bis(hexadecyl)methyl4-O-(α-D-glucopyranosyl)-β-D-galactopyranoside(1a)，bis(heptadecyl)methyl4-O-(α-D-glucopyranosyi)-β-D-galactopyranoside(1b)和bis(octadecyl

4、selyl)methyl4-O-(α-D-glucopyranosyl)-β-D-galactopyranoside(1c)的全合成。發(fā)展了p-methylphenyl2，3，4 tri-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-1-thio-β-D-glucopyranoside供體，利用該供體可以高選擇性的形成葡萄糖α-糖苷鍵。通過改變兩步糖苷化反應(yīng)體系這一關(guān)鍵步驟，以較高的“一鍋法”糖苷化產(chǎn)率得到前

5、體化合物18a-c，脫除保護(hù)基后便得目標(biāo)化合物1a-c。 (2)本文設(shè)計(jì)并合成15個(gè)鞘糖脂類衍生物：β-半乳糖鞘糖脂及不含脂肪酸的β-半乳糖鞘糖脂，鞘氨醇種類包括神經(jīng)鞘氨醇、二氫鞘氨醇及植物鞘氨醇；半乳糖2-OH衍生化的鞘糖脂：鞘氨醇長鏈衍生化的鞘糖脂。 找到一條通用的、適合不同糖基供體的合成二氫鞘糖脂的路線。由關(guān)鍵中間體34出發(fā)，Pd/C氫解后得到雙鍵還原及芐基脫除的化合物35，35與疊氮化鈉發(fā)生SN2歷程的親和取代反

6、應(yīng)，疊氮基親核取代35上的磺酸酯后，構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)，得到含有疊氮基的二氫鞘氨醇36。36經(jīng)過保護(hù)基操作后便可直接用于糖苷化反應(yīng)。 發(fā)展了3，4，6-tri-O-acetyl-2-O-Lev-α-D-galactopyranosyl trichloroacetimidate供體，利用該供體可以簡便有效的制備2-OH衍生化的半乳糖鞘糖脂。 (3)通過對T1-T20的抗真菌(Candida albicans，Candida pa