M受體激動(dòng)劑對(duì)低氧性和興奮性視神經(jīng)細(xì)胞毒作用的影響及調(diào)控機(jī)制.pdf

1、青光眼是一種致盲性的視神經(jīng)損傷型眼病，主要病理特征為進(jìn)行性視神經(jīng)病變。大量研究表明高眼壓、缺血缺氧、興奮性氨基酸等引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性死亡是青光眼視神經(jīng)病變的關(guān)鍵機(jī)制。在控制眼壓的基礎(chǔ)上給予視神經(jīng)保護(hù)治療被認(rèn)為是青光眼理想的治療方式。因此，M受體激動(dòng)劑匹魯卡品(pilocarpine，Pilo)除了經(jīng)典降眼壓作用機(jī)制治療青光眼外，是否還具有眼壓非依賴性的視神經(jīng)保護(hù)作用是一項(xiàng)很值得探索的課題。 本研究表明：M受體激動(dòng)劑顯著性

2、減輕低氧性和興奮性視神經(jīng)細(xì)胞毒作用，且此保護(hù)作用可被非選擇性M受體拮抗劑阿托品和選擇性M1受體拮抗劑哌侖西平所阻斷，提示M1受體介導(dǎo)此保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Pilo能夠顯著抑制低氧誘導(dǎo)的HIF-1α核轉(zhuǎn)位和由其所啟動(dòng)的靶基因p53和BNIP3轉(zhuǎn)錄，從而逆轉(zhuǎn)bcl-2和caspase-3等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，顯著阻抑低氧性視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，Plio能夠調(diào)節(jié)低氧介導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白(APP)的異常代謝，顯著減少由AP

3、P異常代謝所產(chǎn)生的淀粉樣肽(Aβ)，從而減緩Aβ對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷的病理生理過(guò)程。此外，M受體激動(dòng)劑Pilo能夠顯著減少谷氨酸興奮性毒性引起的胞外Ca2+內(nèi)流，維持胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)；逆轉(zhuǎn)谷氨酸導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的線粒體膜電位降低，恢復(fù)線粒體功能。M受體激動(dòng)劑Pilo能夠顯著性改善大鼠視網(wǎng)膜急性缺血再灌注損傷所引起的內(nèi)視網(wǎng)膜變性。同時(shí)Pilo滴眼后能顯著降低急性缺血再灌注損傷造成的凋亡相關(guān)基因caspase-3表達(dá)，上調(diào)膽堿能神經(jīng)元特