M受體激動劑對低氧性和興奮性視神經(jīng)細胞毒作用的影響及調控機制.pdf

1、青光眼是一種致盲性的視神經(jīng)損傷型眼病，主要病理特征為進行性視神經(jīng)病變。大量研究表明高眼壓、缺血缺氧、興奮性氨基酸等引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞進行性死亡是青光眼視神經(jīng)病變的關鍵機制。在控制眼壓的基礎上給予視神經(jīng)保護治療被認為是青光眼理想的治療方式。因此，M受體激動劑匹魯卡品(pilocarpine，Pilo)除了經(jīng)典降眼壓作用機制治療青光眼外，是否還具有眼壓非依賴性的視神經(jīng)保護作用是一項很值得探索的課題。 本研究表明：M受體激動劑顯著性

2、減輕低氧性和興奮性視神經(jīng)細胞毒作用，且此保護作用可被非選擇性M受體拮抗劑阿托品和選擇性M1受體拮抗劑哌侖西平所阻斷，提示M1受體介導此保護作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)Pilo能夠顯著抑制低氧誘導的HIF-1α核轉位和由其所啟動的靶基因p53和BNIP3轉錄，從而逆轉bcl-2和caspase-3等凋亡相關基因的表達，顯著阻抑低氧性視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的凋亡。同時，Plio能夠調節(jié)低氧介導視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞淀粉樣前體蛋白(APP)的異常代謝，顯著減少由AP

3、P異常代謝所產生的淀粉樣肽(Aβ)，從而減緩Aβ對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞損傷的病理生理過程。此外，M受體激動劑Pilo能夠顯著減少谷氨酸興奮性毒性引起的胞外Ca2+內流，維持胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)；逆轉谷氨酸導致的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的線粒體膜電位降低，恢復線粒體功能。M受體激動劑Pilo能夠顯著性改善大鼠視網(wǎng)膜急性缺血再灌注損傷所引起的內視網(wǎng)膜變性。同時Pilo滴眼后能顯著降低急性缺血再灌注損傷造成的凋亡相關基因caspase-3表達，上調膽堿能神經(jīng)元特