阿司達莫緩釋膠囊的研制.pdf

1、血小板粘附、聚集及血栓形成是引起缺血性腦血管疾病的重要病因。一般認為，血小板與血管內(nèi)皮的相互作用是形成血栓的重要因素，對血小板異常功能的干預(yù)，已成為有效防治缺血性腦血管疾病的主要手段之一。 在眾多抗血栓藥物中，阿司匹林以成本低廉、療效肯定、副作用較小而一直受到普遍關(guān)注。阿司匹林主要通過抑制花生四烯酸代謝途徑中依賴環(huán)氧化酶的血小板激活方式，產(chǎn)生血栓形成的抑制作用。血小板激活是一個非常復(fù)雜的過程，多種受體及介質(zhì)參與了血栓形成過程中的

2、激活反應(yīng)、釋放反應(yīng)，花生四烯酸代謝途徑只是其中的方式之一，且存在代謝途徑變異的可能。為此，具有不同作用機制、能夠多環(huán)節(jié)拮抗血小板激活功能的抗血小板藥物合用，成為抗血栓藥物研究與治療的重要方向。雙嘧達莫為磷酸二酯酶抑制劑，能激活腺苷酸環(huán)化酶，在減少cAMP分解的同時可增加cAMP的生成，形成對血小板激活的抑制作用。雙嘧達莫與阿司匹林在不同環(huán)節(jié)上對血小板功能和血栓形成的抑制，成為兩藥合用的理論基礎(chǔ)。 阿司匹林與雙嘧達莫的聯(lián)合應(yīng)用及復(fù)

3、方制劑在臨床上已有使用，目前的單方聯(lián)合應(yīng)用以及復(fù)方制劑多為常規(guī)劑型，主要存在單方劑量規(guī)格少、復(fù)方組方不合理(雙嘧達莫25mg，阿司匹林75mg)等問題，導(dǎo)致協(xié)同作用的療效不理想以及產(chǎn)生相應(yīng)的毒副作用，從而使實際使用受到明顯的限制。 根據(jù)阿司匹林與雙嘧達莫的作用機理及特點，研究發(fā)現(xiàn)，采用100mg的雙嘧達莫與12.5mg的阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，并以其中的阿司匹林先吸收，40～70min后再大量吸收雙嘧達莫，能夠取得比較理想的臨床療效。

4、為此，就需要進行阿司匹林與雙嘧達莫復(fù)方制劑的設(shè)計，在科學組方的基礎(chǔ)上，制備由阿司匹林速釋制劑與雙嘧達莫緩釋制劑共同組成的阿司達莫緩釋膠囊制劑。 為配合阿司匹林的速釋有效性，并持續(xù)地維持雙嘧達莫的有效血藥濃度，將100mg規(guī)格的雙嘧達莫緩釋制劑，設(shè)計成40﹪劑量在胃中緩慢釋放，60﹪劑量在小腸上端快速釋放。雙嘧達莫為弱堿性物質(zhì)，在酸中易溶，而當pH值大于4時則不溶。實現(xiàn)雙嘧達莫的胃液中緩釋，主要采取包胃溶緩釋材料的方法。由于雙嘧達

5、莫在中性腸液中不溶，為實現(xiàn)其腸溶并在小腸上端的有效釋放，需要解決藥物在腸液中的溶解度問題。 本研究系統(tǒng)篩選了增加雙嘧達莫在小腸上端快速釋放的增加藥物溶解度方法，優(yōu)選微丸丸芯包裹酒石酸層技術(shù)，實現(xiàn)藥物在小腸環(huán)境中的快速釋放目標。選擇聚丙烯酸樹脂Eudragit(R)S100及Eudragit(R)L100-55腸溶包衣，對酒石酸用量、Eudragit(R)S100及Eudragit(R)L100-55用量進行正交試驗，優(yōu)選得到腸溶

6、速釋微丸處方與工藝。在此基礎(chǔ)上，選擇在腸溶速釋微丸外，繼續(xù)包胃溶緩釋衣層的技術(shù)，以實現(xiàn)同一微丸同步胃液緩釋目標，以利于控制藥品的總體質(zhì)量。 選擇Eudragit(R)RS100和Eudragit(R)RL100為阻滯材料，調(diào)節(jié)雙嘧達莫在胃液中的溶出速率。根據(jù)雙嘧達莫在胃液中極易溶解的特點，進行Eudragit(R)RS100和Eudragit(R)RL100及檸檬酸三乙酯用量的正交試驗，在優(yōu)選得到胃溶緩釋制劑的同時，同步制備得到

7、了雙嘧達莫的緩釋微丸(包括40﹪劑量的胃溶緩釋與60﹪劑量的腸溶速釋)。 根據(jù)協(xié)同治療的需要，本研究設(shè)計12.5mg的阿司匹林薄膜衣片。根據(jù)阿司匹林遇水不穩(wěn)定、易分解成水楊酸的特點，以有關(guān)物質(zhì)水楊酸的量為考核指標，進行片劑的處方穩(wěn)定劑、粘合劑、稀釋劑篩選，分別優(yōu)選酒石酸為穩(wěn)定劑，聚維酮k30為粘合劑，乳糖、微晶纖維素和淀粉為稀釋劑，確定優(yōu)化處方；同時，優(yōu)選濕法制粒，聚丙烯酸樹脂Ⅱ包底衣層，羥丙甲纖維素作為包衣層，確定片劑工藝。

8、 對雙嘧達莫緩釋微丸和阿司匹林薄膜衣片優(yōu)選處方進行了放大中試規(guī)模研究，并將雙嘧達莫緩釋微丸和阿司匹林薄膜衣片共同填裝于同一粒膠囊中，制成阿司達莫緩釋膠囊。研究結(jié)果顯示，該品的工藝質(zhì)量可控，重現(xiàn)性良好，可大規(guī)模生產(chǎn)。與國外同類產(chǎn)品的對比研究顯示，兩者的體外釋放特性一致。中試樣品的穩(wěn)定性研究表明，阿司達莫緩釋膠囊劑的質(zhì)量穩(wěn)定。 以市售雙嘧達莫普通片及阿司匹林腸溶片為對照，人體生物等效性研究發(fā)現(xiàn)，阿司達莫緩釋膠囊劑的阿司匹林吸收