1-芐基四氫異喹啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià).pdf

1、常見(jiàn)的血栓性疾病包括下肢深靜脈血栓、冠狀動(dòng)脈血栓和腦動(dòng)脈血栓等，對(duì)人們的生活造成了嚴(yán)重的影響和困擾。血小板在血栓形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而占主導(dǎo)地位的P2Y12受體拮抗劑類抗血小板藥物在臨床使用中存在副作用多、療效個(gè)體差異明顯等缺陷。因此，新型P2Y12受體拮抗劑的研發(fā)仍有巨大空間。
　　本研究借鑒P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷的代謝物，借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以藥用植物中具有抗ADP誘導(dǎo)血小板聚集活性的甲基蓮心堿為先導(dǎo)化合物，P2Y1

2、2受體為靶標(biāo)，設(shè)計(jì)了一類新型的1-芐基四氫異喹啉類化合物。
　　首先以對(duì)甲氧基苯乙胺鹽酸鹽和3種苯乙酸衍生物為原料，經(jīng)?；磻?yīng)、烷基化反和脫苯巰基反應(yīng)得到4種甲氧羰甲基取代酰胺衍生物5a～5d，然后經(jīng)Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)、還原反應(yīng)，最后用乙?；?、對(duì)硝基苯乙酰基、甘氨酸和芐基進(jìn)行修飾制備了20種1-芐基四氫異喹啉衍生物6(a～d)～10(a～d)，結(jié)構(gòu)均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道;除此之外，實(shí)驗(yàn)部分所合成的所有化合物中

3、，除化合物1、2和3c外，其他所有產(chǎn)物均為新化合物。論文中所合成的化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁和質(zhì)譜表征。
　　以ADP為誘導(dǎo)劑，選取健康雄性科研兔，分離血小板，以硫酸氯吡格雷為陽(yáng)性對(duì)照物，對(duì)1-芐基四氫異喹啉衍生物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性測(cè)試，結(jié)果顯示:在測(cè)試濃度下，6a～9a、10c、9d和10d對(duì)ADP誘導(dǎo)的體外血小板聚集具有抑制作用，并且強(qiáng)于硫酸氯吡格雷，6a、7a、9a和10d抑制率分別為97.5％(350μmol/L)、20.9％