苯并咪唑-2-甲酰胺和1，4-二氫異喹啉-3-酮類衍生物的設(shè)計(jì)合成和抗腫瘤活性篩選.pdf

1、受體酪氨酸激酶RTKs是一類具有酪氨酸激酶活性的受體，他們受配體如胰島素、生長因子或者細(xì)胞因子等的刺激后自身磷酸化結(jié)構(gòu)中的酪氨酸殘基，召集并磷酸化下游信號(hào)蛋白分子，傳遞胞外信號(hào)至細(xì)胞質(zhì)。RTKs可以激活多條重要的細(xì)胞信號(hào)傳遞傳導(dǎo)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、遷移、代謝等過程。此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的血管生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。因此，以受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研究成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。

2、本論文第一章介紹了RTKs及其抑制劑。
　　 基于RTKs抑制劑的基礎(chǔ)及對RTKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的了解，本文從多靶點(diǎn)抑制劑的角度考慮，設(shè)計(jì)合成了一類含有苯并咪唑—2—甲酰胺的擬肽類化合物，共136個(gè)，其中48個(gè)化合物經(jīng)過MS和1 HNMR表征，并對合成的苯并咪唑—2—甲酰胺擬肽類化合物進(jìn)行了細(xì)胞水平抗腫瘤生物活性測試。測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在30μmol/L濃度下，化合物對HepG2腫瘤細(xì)胞有一定的選擇性抑制作用。其中6個(gè)化合物表現(xiàn)出較好

3、的抑制活性，化合物4.3.7的活性最好，對HepG2的抑制率為35.6％，對KB細(xì)胞株的抑制率為12.5％以上。構(gòu)效關(guān)系顯示，當(dāng)中間連接氨基酸為側(cè)鏈有取代或芳環(huán)取代的氨基酸對細(xì)胞的抑制活性較強(qiáng)，第二位點(diǎn)以含N雜原子的芳香酸取代時(shí)活性最優(yōu)。
　　 異喹啉酮是一類很重要的母核結(jié)構(gòu)和藥物中間體，它出現(xiàn)在多類具有抗腫瘤活性、抗微生物活性及抗瘧原蟲活性的天然化合物和藥物中；同時(shí)，它還是合成谷氨酸類亞型非競爭性抑制劑的重要中間體。對異喹啉母