清熱活血方藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多中心臨床評(píng)價(jià)及遠(yuǎn)期隨訪研究.pdf

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，為世界上主要致殘性疾病之一，嚴(yán)重影響著患者的身心健康和生活質(zhì)量。我國(guó)患病率約為0.32％-0.36％。本病可造成全身多關(guān)節(jié)腫脹疼痛，晚期可致關(guān)節(jié)畸形，功能喪失，患病10年的患者中至少50％不能堅(jiān)持工作，是世界上主要致殘性疾病之一。除此以外，RA造成的家庭、社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也不容樂觀。一項(xiàng)研究報(bào)道，2001年～2003年成都地區(qū)僅緩解病情的類風(fēng)濕關(guān)

2、節(jié)炎藥物的用藥金額就高達(dá)2907.39萬(wàn)元，平均年增長(zhǎng)率11.6％。RA對(duì)骨質(zhì)破壞、健康、生存質(zhì)量的影響以及造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，日益引起國(guó)內(nèi)外風(fēng)濕病專家的關(guān)注。
　　RA的首要治療目標(biāo)是通過控制炎癥癥狀、阻止關(guān)節(jié)破壞、保持關(guān)節(jié)功能、維持正常社會(huì)活動(dòng)，最大程度提高患者長(zhǎng)期的健康、生活質(zhì)量。我科室根據(jù)活動(dòng)期RA的病機(jī)特點(diǎn)結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為活動(dòng)期RA的主要病機(jī)為濕熱毒邪久戀，血凝痹阻經(jīng)絡(luò)，病邪深入骨骱，膠著不去，腐蝕筋骨氣血，致關(guān)節(jié)腫

3、痛僵硬，甚導(dǎo)致骨破壞，強(qiáng)調(diào)濕熱瘀是活動(dòng)期RA的重要病機(jī)關(guān)鍵，清熱活血法是活動(dòng)期RA的基本治療大法。
　　本研究在RA清熱活血法的指導(dǎo)下，以首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金北京醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科技聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目為依托，采用隨機(jī)多中心平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將多家中醫(yī)院就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的142例辨證屬濕熱瘀阻證活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分入中藥組71例和中西藥組71例，通過24周的臨床觀察，評(píng)價(jià)兩種治療方案對(duì)RA疾病活動(dòng)度和病情的控制以及中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量的療效

4、及安全性。并對(duì)我中心隨機(jī)入組、并完成24周觀察期的77例患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪研究，以評(píng)價(jià)中藥降低RA疾病活動(dòng)度、控制風(fēng)濕病情、提高患者生活質(zhì)量的遠(yuǎn)期療效。
　　一、理論研究
　　1.通過整理RA中醫(yī)病名、病因病機(jī)、轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)的歷代認(rèn)識(shí)和當(dāng)代名醫(yī)名家認(rèn)識(shí)，總結(jié)中醫(yī)對(duì)RA疾病認(rèn)識(shí)的共識(shí)，尤其是濕熱痹組、瘀血阻絡(luò)為活動(dòng)期RA關(guān)鍵病機(jī)的共識(shí)。
　　2.在RA辨證治療古籍文獻(xiàn)梳理的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)對(duì)現(xiàn)代研究成果進(jìn)行分析歸納，總結(jié)病證結(jié)

5、合、分期論治RA的診療思路：早期多以祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛為法；活動(dòng)期多以清熱除濕、宣痹通絡(luò)為法；晚期病久傷及氣血者以益氣養(yǎng)血、活血通脈為法，肝腎虛損、正虛邪戀者以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨為法；瘀血阻絡(luò)伴見任何證型，均應(yīng)配合活血化瘀之品。
　　3.通過整理導(dǎo)師治療RA的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出導(dǎo)師祛邪為主，兼顧正氣的辨治經(jīng)驗(yàn)；強(qiáng)調(diào)整體辯證，關(guān)注患者心理狀態(tài)，注重從肝論治；重視中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥辨證治療配合NSAIDs、DMARDs以及糖皮質(zhì)

6、激素治療RA的經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)。
　　4.通過整理古籍文獻(xiàn)有關(guān)生活質(zhì)量的論述和生存質(zhì)量評(píng)價(jià)在目前中醫(yī)藥治療RA療效評(píng)價(jià)中應(yīng)用，提出生存質(zhì)量評(píng)價(jià)可以充分反映出中醫(yī)藥在治療RA中的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)引入中醫(yī)治療RA的臨床研究中。
　　二、臨床研究
　　目的評(píng)價(jià)清熱活血方藥對(duì)濕熱瘀阻證活動(dòng)期RA疾病活動(dòng)度和病情的控制以及中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量的療效及安全性，并通過遠(yuǎn)期隨訪觀察其遠(yuǎn)期療效。
　　方法臨床試驗(yàn)階段，分為中

7、藥組(清熱活血方藥組)、中西藥組(清熱活血方藥聯(lián)合甲氨蝶呤組)，進(jìn)行為期24周的隨機(jī)多中心平行對(duì)照試驗(yàn)研究；開放性隨訪階段，對(duì)所用中西藥種類、劑量進(jìn)行限定后，仍分為中藥組、中西藥組，通過制定完善的隨訪病例，嚴(yán)格規(guī)劃并確定隨訪期、隨訪頻率，收集RA疾病活動(dòng)性以及生活質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)，以期評(píng)價(jià)中藥降低RA疾病活動(dòng)度、控制風(fēng)濕病情、提高患者生活質(zhì)量的遠(yuǎn)期療效。
　　結(jié)果本臨床研究按計(jì)劃共隨機(jī)入組了142例受試者，中藥組71例，中西藥組71例

8、，兩組間的人口學(xué)特征均平衡，各項(xiàng)臨床特征基線均平衡，患者人群為病情重度活動(dòng)、病程較短的中年女性RA患者。最終有129例受試者完成了24周的治療，其中我中心77例。我中心中藥組有3例、中西藥組有5例在隨訪各時(shí)點(diǎn)均失訪，最終中藥組和中西藥組隨訪病例數(shù)分別為35和34例，基線時(shí)，隨訪兩組患者的人口學(xué)特征均平衡，各項(xiàng)臨床特征基線均平衡，具有可比性。截止至2012年3月，最長(zhǎng)隨訪247周，最短隨訪144周，中藥組平均隨訪202.17周，中西藥組平

9、均隨訪203.12周，約為4年。結(jié)果表明：
　　1.兩組均具有降低RA疾病活動(dòng)度，并長(zhǎng)期維持的作用。治療12周后，DAS28評(píng)分即開始有明顯下降；治療24周后，中藥組、中西藥組達(dá)到疾病緩解患者所占比率分別為22.86％、17.44％，DAS28評(píng)分下降的均值分別為1.91、1.97；至目前隨訪時(shí)，兩組疾病活動(dòng)性仍維持24周時(shí)水平，達(dá)到疾病緩解患者所占比率分別為23.08％、42.86％。
　　2.兩組都可以長(zhǎng)期控制RA疾病病

10、情。治療12周后，中西藥組疾病病情即得到明顯控制，較之中藥組ACR20、50、70達(dá)標(biāo)率分別提高了15.50％、12.60％、1.41％：治療24周后，這種差異逐漸縮小，ACR20、50、70達(dá)標(biāo)率較之中藥組分別提高了2.82％、9.85％、0。至目前隨訪時(shí)，由于所有缺失數(shù)據(jù)均視為ACR20不達(dá)標(biāo)，導(dǎo)致了目前隨訪時(shí)兩組ACR20達(dá)標(biāo)率有所下降，兩組ACR20達(dá)標(biāo)率分別為67.7％、64.3％，兩組ACR70達(dá)標(biāo)率分別為35.5％、25.

11、0％。
　　3.兩組均能改善患者生活質(zhì)量及軀體功能，并可保持軀體功能、提高患者長(zhǎng)期的生活質(zhì)量。治療4周后中藥組和中西藥組即可開始明顯提高穿衣及儀容整理能力、起居能力、餐具使用能力、徒步行走能力、日?；顒?dòng)能力。治療24周后，兩組患者生活質(zhì)量繼續(xù)提高，軀體功能明顯改善、控制在輕度殘障范圍內(nèi)。4年后兩組患者生活質(zhì)量、軀體功能進(jìn)一步提高，除中西藥組的餐具使用能力外，其余兩組各維度仍維持在輕度殘障范圍內(nèi)。
　　基線期HAQ總分和病程、

12、疾病活動(dòng)性、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、患者對(duì)疼痛的VAS評(píng)價(jià)、患者對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)及炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)呈正相關(guān)；治療24周后，兩組HAQ總分改善率和疾病活動(dòng)性改善率、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善率、患者對(duì)疼痛的VAS評(píng)價(jià)改善率、患者對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)改善率、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)改善率和炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善率呈正相關(guān)；至目前隨訪時(shí)，兩組HAQ總分改善率和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善率、患者對(duì)疼痛的VAS評(píng)價(jià)改善率、患者對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)改善率和炎性

13、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善率呈正相關(guān)。提示我們?cè)谥委烺A時(shí)，應(yīng)注重降低疾病活動(dòng)性(DAS28評(píng)分)、減少腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、減輕患者的疼痛、降低炎癥指標(biāo)(ESR、CRP)，以降低患者對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)，最終提高患者長(zhǎng)期的生活質(zhì)量。
　　4.兩組對(duì)改善關(guān)節(jié)功能均有較好的長(zhǎng)期療效。0周時(shí)，中藥組和中西藥組均以Ⅲ級(jí)所占比率最高(54.98％、58.82％)。治療4周后，中西藥組關(guān)節(jié)功能既有明顯改善，治療24周后，以Ⅰ級(jí)所占比率最高(55.89％)；而中藥

14、組則在治療12周后才見明顯改善，治療24周后，以Ⅱ級(jí)所占比率最高(65.72％)。至目前隨訪時(shí)，兩組均以Ⅰ級(jí)所占比率最高(73.54％vs67.86％)(P>0.05)。
　　5.兩組均能取得較好的中醫(yī)證侯療效。治療4周后，中藥組和中西藥組中醫(yī)證候總有效率分別為29.58％、40.85％；治療12周后，分別為64.79％、74.65％；治療24周后，分別為66.06％、78.87％。從具體數(shù)值上看，聯(lián)合西藥(MTX)可以提高濕熱瘀

15、阻證的中醫(yī)證候總有效率。
　　6.降低炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(ESR、CRP)方面：兩組在降低CRP方面，中西藥組起效較快，治療4周后即開始下降，明顯早于中藥組的12周；在降低ESR方面，兩組治療12周后開始有所下降。至目前隨訪時(shí)，從CRP、ESR均值上看，兩組均較24周時(shí)有所上升，中西藥組較中藥組指標(biāo)水平略低，中藥組ESR基本維持在30mm/H以下，中西藥組維持在40mm/H以下，中藥組CRP基本維持在10mg/dl左右，中西藥組則波動(dòng)

16、較大。
　　7.安全性方面，RCT階段，中藥組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于中西藥組(2.82％vs8.45％)；隨訪過程中，中藥組不良反應(yīng)發(fā)生率仍明顯低于中西藥組(5.71％vs58.82％)。胃腸道刺激問題在長(zhǎng)期應(yīng)用藥物，尤其是應(yīng)用改善病情的抗風(fēng)濕性藥物(Disease-Modifying anti-Rheumatic Drugs，DMARDs)的患者中不容忽視。
　　8.依從性方面，隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)RA患者更換治療方案原因是多

17、方面的，DMARDs藥物的高不良反應(yīng)發(fā)生率所占比率最大。
　　三、結(jié)論
　　1.理論研究確立了濕熱瘀是活動(dòng)期RA中醫(yī)病機(jī)關(guān)鍵，清熱活血為治療大法。
　　2.臨床研究證實(shí)了清熱活血方藥具有降低RA疾病活動(dòng)度、控制RA風(fēng)濕病情、改善患者軀體功能及關(guān)節(jié)功能、降低炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的作用，堅(jiān)持應(yīng)用作用持續(xù)，可以提高患者長(zhǎng)期的生活質(zhì)量。
　　四、特色與創(chuàng)新之處
　　1.本研究采用目前公認(rèn)的RA療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(DAS28評(píng)分

18、、ACR反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)、生活質(zhì)量問卷、中醫(yī)證候療效)為工具，開展高質(zhì)量的隨機(jī)多中心平行對(duì)照的臨床研究，評(píng)價(jià)清熱活血方藥治療RA的療效及安全性。
　　2.本研究對(duì)高質(zhì)量的RCT進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，比較4年期的遠(yuǎn)期影響，為中醫(yī)藥(清熱活血方藥)治療RA的遠(yuǎn)期疾病療效和長(zhǎng)期的生活質(zhì)量改善提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　總之，本研究總結(jié)出濕熱痹阻、瘀血阻絡(luò)是病情期RA的主要證候，治痹從“辛溫”向“辛涼”轉(zhuǎn)變；進(jìn)而從理論到臨床，以國(guó)際公認(rèn)RA病情療效