胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理及預后研究附212例病例分析.pdf

1、背景:
　　 胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是所有消化道腫瘤中比例較低的一類腫瘤，僅占消化道腫瘤的2.2％，但在消化道間源性腫瘤中，GIST是最常見的，過去常被誤診為平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神經(jīng)鞘膜瘤。1983年Mazur和Clark首先提出了“胃腸道間質(zhì)瘤”這一概念。Hirota、Kindlom和Heinrich等人進行的大量研究明確了胃腸間質(zhì)瘤的起源、發(fā)病機制、病理學特點和

2、診斷依據(jù)，大大提高了胃腸間質(zhì)瘤的診斷水平。目前GIST的診斷主要依據(jù)于病理組織學和CD117蛋白的免疫組化檢查。胃腸間質(zhì)瘤起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，術前診斷較困難，同時存在病理形態(tài)符合而CD117蛋白陰性的可疑性GIST，使胃腸間質(zhì)瘤的明確診斷難度增加。甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸舒尼替尼靶向藥物的問世大大改善了GIST患者的預后，但存在部分患者對兩藥產(chǎn)生原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥的現(xiàn)象。
　　 目的:
　　 1、探討胃腸間質(zhì)瘤

3、的臨床表現(xiàn)、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移、手術切除、靶向治療等臨床診治特點;
　　 2、探討胃腸間質(zhì)瘤的病理組織學特點、危險度分級情況和DOG1、IGF1R、CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100蛋白在免疫組化檢查中的表達情況及在不同臨床病理因素的表達差異。其中著重研究DOG1和IGF1R蛋白，為D0G1蛋白作為診斷新標志物和IGF1R蛋白作為治療新靶點提供依據(jù)。
　　 3、分析影響胃腸間質(zhì)瘤患者預后的各項臨床病理因素

4、，尋找準確和科學地反映GIST惡性生物學行為和預后的指標。
　　 方法:
　　 1、回顧性分析2004年4月至2011年7月南方醫(yī)院收治的212例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理和隨訪資料，包括:性別、年齡、癥狀、部位、腫瘤大小、腫瘤、美國國立衛(wèi)生研究所(NationalInstitutesofHealth，NIH)危險度分級、組織類型、轉(zhuǎn)移、治療和生存期等。
　　 2、對212例GIST組織和40例非GIST間葉源性腫

5、瘤組織標本行免疫組化檢查，檢測指標包括:D0G1、IGF1R、CD117、CD34、SMA、S-I00和Desmin蛋白，應用卡方檢驗分析各項指標在不同臨床病理因素之間的表達差異性。
　　 3、對212例GIST患者采用電話或書信的形式進行隨訪，統(tǒng)計分析采用SPSS18.0軟件，采用單因素和多因素生存分析的統(tǒng)計學方法探討臨床病理因素對GIST患者預后的影響，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法(Log-rank檢驗)，多

6、因素生存分析應用Cox回歸模型，P＜0.05認為具有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:
　　 212例GIST患者中，男性稍多于女性，發(fā)病年齡以大于50歲者居多，腫瘤原發(fā)于消化道的各個部位，以胃和小腸占絕大多數(shù)，原發(fā)部位為胃111例(52.4％)，小腸75例(35.4％)，結直腸13例(6.1％)，食管6例(2.8％)，其它部位7例(3.3％)。其中胃GIST主要發(fā)生于胃底和胃體。25例(11.8％)患者初診時發(fā)生明確的遠處轉(zhuǎn)移

7、，轉(zhuǎn)移部位以肝臟最為多見。腫瘤直徑1～30cm，中位直徑6cm，19例(9.0％)小于2cm，104例(49.1％)介于2～5cm之間，56例(26.4％)介于5～10cm之間，33例(15.6％)大于10cm。臨床癥狀表現(xiàn)無特異性，主要為消化道出血(36.3％)和腹部不適(45.3％)。191例(90.1％)患者行完全性手術切除，16例(7.5％)患者為姑息性手術切除，5例(2.6％)患者因腫瘤轉(zhuǎn)移或廣泛侵犯未行手術切除。行姑息性手術

8、/未手術組中的腫瘤直徑大于10cm、核分裂大于5個/50HPF、NIH分級為高危、遠處轉(zhuǎn)移的GIST患者比例均大于行完全性手術切除組，統(tǒng)計分析顯示兩組在不同腫瘤大小、核分裂數(shù)、NIH危險度分級和轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的差異具有統(tǒng)計學意義，x2值分別為:56.723、22.506、26.495、164.920;P值分別為＜0.001、＜0.001、＜0.001、＜0.001。
　　 53例轉(zhuǎn)移、復發(fā)或高危的GIST患者接受甲磺酸伊馬替尼靶向

9、治療，其中41例(77.4％)為術后輔助治療，12例(22.6％)為一線姑息性治療，甲磺酸伊馬替尼的應用情況在輔助治療和姑息治療組之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。靶向治療時間1～65個月，中位時間12個月，40例(75.5％)患者服用一年或以上，治療期間主要的不良反應為水腫(35.8％)和消化道反應(13.2％)，不良反應多為輕至中度。
　　 GIST病灶的大體形態(tài)以類圓形(58.0％)和橢圓形(35.3％)為主，病灶

10、內(nèi)可見出血、壞死、囊性變等改變。腫瘤細胞類型以梭形細胞為主型占絕大多數(shù)(95.8％)，上皮細胞為主型占3.3％，混合細胞為主型0.9％。GIST中位核分裂目7個/50HPF，58.0％小于5個/50HPF，42.0％大于或等于5個/50HPF。采用2008年改良的美國國立衛(wèi)生研究所(NationalInstitutesofHealth，NIH)危險度評估標準進行GIST惡性程度分級，極低危險者22例(10.4％)、低度危險73例(34.

11、4％)、中度危險35例(16.5％)、高度危險82例(38.7％)。
　　 DOG1、CD117、CD34、IGF1R、SMA、Desmin和S-100蛋白在212例GIST組織中的陽性表達率分別為97.2％、94.8％、80.2％、6.1％、45.3％、3.3％和7.1％，D0G1和CD117蛋白陽性信號主要定位在細胞漿，呈棕黃色顆粒彌漫分布。SMA、Desmin和S-100蛋白在GIST組織中多為在細胞漿的散點狀或局灶性陽性

12、表達。40例非GIST間葉源性腫瘤標本中D0G1、CD117、CD34、IGFIR、SMA、Desmin和S-100蛋白的陽性表達率分別為5.0％、12.5％、10.0％、2.5％、52.5％、45％和50％。
　　 92.5％GIST組織均陽性表達D0G1和CD117蛋白，4.7％為均陰性表達D0G1和CD117蛋白，77.8％為同時陽性表達D0G1和CD34蛋白，4.7％為D0G1和CD34蛋白均呈陰性表達。11例CD117

13、蛋白陰性的GIST組織，90.9％均表達DOG1蛋白;6例D0G1蛋白陰性的GIST，83.3％呈CD117蛋白表達陽性;42例CD34陰性的GIST，97.6％陽性表達D0G1蛋白;6例D0G1蛋白陰性的GIST，83.3％為CD34蛋白表達陽性。11例CD117蛋白陰性表達的GIST，72.4％表達IGF1R蛋白。42例CD34陰性GIST，僅4.8％陽性表達IGF1R蛋白。D0G1、CD117、CD34蛋白的表達率之間無統(tǒng)計學差異

14、(P＞0.05)。IGF1R與CD117蛋白的表達率差異具有統(tǒng)計學意義(x2=89.391，df=1，P＜0.001)，與CD34蛋白表達率差異無統(tǒng)計學意義(x2=0.171，df=1，P=0.505)。
　　 D0G1、IGF1R、CD117、SMA、Desmin和S-100蛋白表達與性別、年齡、部位、大小、NIH危險度分級、細胞類型等臨床病理因素均無相關性(P＞0.05)。CD34蛋白在不同患者年齡、核分裂數(shù)目和轉(zhuǎn)移狀態(tài)中的

15、表達具有統(tǒng)計學差異，x2值分別為4.691、4.943和4.676;P值分別為0.024、0.026和0.031。CD34蛋白在其他不同的臨床病理因素中的表達無顯著性差異(P＞0.05)。
　　 212例GIST患者均未失訪，隨訪時間為2～89個月，中位隨訪20個月。1、3、5年的總生存率分別為85％、50％、38％。單因素生存分析顯示腫瘤大小、NIH危險度分級、核分裂數(shù)、是否手術切除及術式、轉(zhuǎn)移狀態(tài)和甲磺酸伊馬替尼靶向治療與G

16、IST患者的3年生存率和預后相關(P＜0.05)，多因素生存分析提示甲磺酸伊馬替尼靶向治療是影響GIST患者生存的獨立因素(P＜0.001)。腫瘤直徑＜2cm、(≥)2-5、＞5-10、＞10組的3年生存率分別為80.0％、61.0％、46.0％和18.0％，差異具有統(tǒng)計學意義(x2=21.968，P＜0.001)。核分裂數(shù)＜5個/50HPF、＞5個/50HPF的3年生存率分別為69.0％、33.0％，差異具有統(tǒng)計學意義(x2=13.5

17、31，P＜0.001)。存在遠處轉(zhuǎn)移GIST患者和未轉(zhuǎn)移者的3年生存率分別為31.0％、54.0％，差異具有統(tǒng)計學意義(x2=4.658，P=0.031)。完全性手術切除患者和姑息性手術/未手術患者的3年生存率分別為56.0％、20.0％，差異具有統(tǒng)計學意義(x2=7.868，P=0.005)。甲磺酸伊馬替尼靶向治療組的3年生存率為66.0％，中位生存時間為84.00個月;未行甲磺酸伊馬替尼組的3年生存率為44.0％，中位生存時間為56

18、.94個月，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義(x2=6.708，P=0.010)。
　　 NIH危險度分級為極低危險組、低度危險組、中度危險組和高度危險組的3年生存率分別為83.0％、76.0％、59.0％和27.0％，單因素生存分析提示差異具有統(tǒng)計學意義(x2=24.387，P＜0.001)。53例接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者中，極低危者、低危者、中危者和高危者分別為1例(1.9％)、11例(20.8％)、8例(15.1％)、33

19、例(62.3％)，高危組接受甲磺酸伊馬替尼治療的比例最高，甲磺酸伊馬替尼的應用情況在不同NIH危險度分級中的差異具有統(tǒng)計學意義(x2=18.998，P＜0.001)。對接受甲磺酸伊馬替尼治療的GIST患者采用NIH危險度分級，其中極低危組、低危組、中危組和高危組的3年生存率分別為100％、100％、100％和58.0％;相應的未接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者在各組的3年生存率分別為83.0％、73.0％、49.0％和8.0％，生存率在中、

20、高危組中的差異最高，單因素生存分析提示不同NIH危險度分級的患者在是否行甲磺酸伊馬替尼治療的生存差異存在顯著統(tǒng)計學意義(x2=45.919，P＜0.001)。
　　 結論:
　　 1、國人胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征與國外GIST較相符。
　　 2、免疫組化檢測CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100蛋白有利于GIST的輔助診斷和鑒別診斷。
　　 3、DOG1蛋白在GIST診斷方面，具有CD11

21、7蛋白的高敏感性和高特異性，尤其對于CD117陰性的GIST，D0G1蛋白可發(fā)揮良好的互補作用，減少GIST的漏診率，可推廣應用D0G1蛋白在GIST診斷過程中的免疫組化檢測。
　　 4、IGF1R蛋白主要在CD117蛋白陰性的GIST中表達，在總體GIST中表達率低，應用IGF1R蛋白作為治療新靶點需進一步探索和研究。
　　 5、腫瘤直徑小、核分裂數(shù)低、低NIH危險度分級和未轉(zhuǎn)移的GIST患者接受完全性手術切除的機率較