胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理及預(yù)后研究附212例病例分析.pdf

1、背景:
　　 胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是所有消化道腫瘤中比例較低的一類腫瘤，僅占消化道腫瘤的2.2％，但在消化道間源性腫瘤中，GIST是最常見(jiàn)的，過(guò)去常被誤診為平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神經(jīng)鞘膜瘤。1983年Mazur和Clark首先提出了“胃腸道間質(zhì)瘤”這一概念。Hirota、Kindlom和Heinrich等人進(jìn)行的大量研究明確了胃腸間質(zhì)瘤的起源、發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)特點(diǎn)和

2、診斷依據(jù)，大大提高了胃腸間質(zhì)瘤的診斷水平。目前GIST的診斷主要依據(jù)于病理組織學(xué)和CD117蛋白的免疫組化檢查。胃腸間質(zhì)瘤起病隱匿，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，術(shù)前診斷較困難，同時(shí)存在病理形態(tài)符合而CD117蛋白陰性的可疑性GIST，使胃腸間質(zhì)瘤的明確診斷難度增加。甲磺酸伊馬替尼和蘋(píng)果酸舒尼替尼靶向藥物的問(wèn)世大大改善了GIST患者的預(yù)后，但存在部分患者對(duì)兩藥產(chǎn)生原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥的現(xiàn)象。
　　 目的:
　　 1、探討胃腸間質(zhì)瘤

3、的臨床表現(xiàn)、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移、手術(shù)切除、靶向治療等臨床診治特點(diǎn);
　　 2、探討胃腸間質(zhì)瘤的病理組織學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)度分級(jí)情況和DOG1、IGF1R、CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100蛋白在免疫組化檢查中的表達(dá)情況及在不同臨床病理因素的表達(dá)差異。其中著重研究DOG1和IGF1R蛋白，為D0G1蛋白作為診斷新標(biāo)志物和IGF1R蛋白作為治療新靶點(diǎn)提供依據(jù)。
　　 3、分析影響胃腸間質(zhì)瘤患者預(yù)后的各項(xiàng)臨床病理因素

4、，尋找準(zhǔn)確和科學(xué)地反映GIST惡性生物學(xué)行為和預(yù)后的指標(biāo)。
　　 方法:
　　 1、回顧性分析2004年4月至2011年7月南方醫(yī)院收治的212例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理和隨訪資料，包括:性別、年齡、癥狀、部位、腫瘤大小、腫瘤、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NationalInstitutesofHealth，NIH)危險(xiǎn)度分級(jí)、組織類型、轉(zhuǎn)移、治療和生存期等。
　　 2、對(duì)212例GIST組織和40例非GIST間葉源性腫

5、瘤組織標(biāo)本行免疫組化檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括:D0G1、IGF1R、CD117、CD34、SMA、S-I00和Desmin蛋白，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)分析各項(xiàng)指標(biāo)在不同臨床病理因素之間的表達(dá)差異性。
　　 3、對(duì)212例GIST患者采用電話或書(shū)信的形式進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS18.0軟件，采用單因素和多因素生存分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探討臨床病理因素對(duì)GIST患者預(yù)后的影響，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法(Log-rank檢驗(yàn))，多

6、因素生存分析應(yīng)用Cox回歸模型，P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 212例GIST患者中，男性稍多于女性，發(fā)病年齡以大于50歲者居多，腫瘤原發(fā)于消化道的各個(gè)部位，以胃和小腸占絕大多數(shù)，原發(fā)部位為胃111例(52.4％)，小腸75例(35.4％)，結(jié)直腸13例(6.1％)，食管6例(2.8％)，其它部位7例(3.3％)。其中胃GIST主要發(fā)生于胃底和胃體。25例(11.8％)患者初診時(shí)發(fā)生明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

7、，轉(zhuǎn)移部位以肝臟最為多見(jiàn)。腫瘤直徑1～30cm，中位直徑6cm，19例(9.0％)小于2cm，104例(49.1％)介于2～5cm之間，56例(26.4％)介于5～10cm之間，33例(15.6％)大于10cm。臨床癥狀表現(xiàn)無(wú)特異性，主要為消化道出血(36.3％)和腹部不適(45.3％)。191例(90.1％)患者行完全性手術(shù)切除，16例(7.5％)患者為姑息性手術(shù)切除，5例(2.6％)患者因腫瘤轉(zhuǎn)移或廣泛侵犯未行手術(shù)切除。行姑息性手術(shù)

8、/未手術(shù)組中的腫瘤直徑大于10cm、核分裂大于5個(gè)/50HPF、NIH分級(jí)為高危、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GIST患者比例均大于行完全性手術(shù)切除組，統(tǒng)計(jì)分析顯示兩組在不同腫瘤大小、核分裂數(shù)、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)和轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，x2值分別為:56.723、22.506、26.495、164.920;P值分別為＜0.001、＜0.001、＜0.001、＜0.001。
　　 53例轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或高危的GIST患者接受甲磺酸伊馬替尼靶向

9、治療，其中41例(77.4％)為術(shù)后輔助治療，12例(22.6％)為一線姑息性治療，甲磺酸伊馬替尼的應(yīng)用情況在輔助治療和姑息治療組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。靶向治療時(shí)間1～65個(gè)月，中位時(shí)間12個(gè)月，40例(75.5％)患者服用一年或以上，治療期間主要的不良反應(yīng)為水腫(35.8％)和消化道反應(yīng)(13.2％)，不良反應(yīng)多為輕至中度。
　　 GIST病灶的大體形態(tài)以類圓形(58.0％)和橢圓形(35.3％)為主，病灶

10、內(nèi)可見(jiàn)出血、壞死、囊性變等改變。腫瘤細(xì)胞類型以梭形細(xì)胞為主型占絕大多數(shù)(95.8％)，上皮細(xì)胞為主型占3.3％，混合細(xì)胞為主型0.9％。GIST中位核分裂目7個(gè)/50HPF，58.0％小于5個(gè)/50HPF，42.0％大于或等于5個(gè)/50HPF。采用2008年改良的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NationalInstitutesofHealth，NIH)危險(xiǎn)度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行GIST惡性程度分級(jí)，極低危險(xiǎn)者22例(10.4％)、低度危險(xiǎn)73例(34.

11、4％)、中度危險(xiǎn)35例(16.5％)、高度危險(xiǎn)82例(38.7％)。
　　 DOG1、CD117、CD34、IGF1R、SMA、Desmin和S-100蛋白在212例GIST組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為97.2％、94.8％、80.2％、6.1％、45.3％、3.3％和7.1％，D0G1和CD117蛋白陽(yáng)性信號(hào)主要定位在細(xì)胞漿，呈棕黃色顆粒彌漫分布。SMA、Desmin和S-100蛋白在GIST組織中多為在細(xì)胞漿的散點(diǎn)狀或局灶性陽(yáng)性

12、表達(dá)。40例非GIST間葉源性腫瘤標(biāo)本中D0G1、CD117、CD34、IGFIR、SMA、Desmin和S-100蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為5.0％、12.5％、10.0％、2.5％、52.5％、45％和50％。
　　 92.5％GIST組織均陽(yáng)性表達(dá)D0G1和CD117蛋白，4.7％為均陰性表達(dá)D0G1和CD117蛋白，77.8％為同時(shí)陽(yáng)性表達(dá)D0G1和CD34蛋白，4.7％為D0G1和CD34蛋白均呈陰性表達(dá)。11例CD117

13、蛋白陰性的GIST組織，90.9％均表達(dá)DOG1蛋白;6例D0G1蛋白陰性的GIST，83.3％呈CD117蛋白表達(dá)陽(yáng)性;42例CD34陰性的GIST，97.6％陽(yáng)性表達(dá)D0G1蛋白;6例D0G1蛋白陰性的GIST，83.3％為CD34蛋白表達(dá)陽(yáng)性。11例CD117蛋白陰性表達(dá)的GIST，72.4％表達(dá)IGF1R蛋白。42例CD34陰性GIST，僅4.8％陽(yáng)性表達(dá)IGF1R蛋白。D0G1、CD117、CD34蛋白的表達(dá)率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

14、(P＞0.05)。IGF1R與CD117蛋白的表達(dá)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=89.391，df=1，P＜0.001)，與CD34蛋白表達(dá)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.171，df=1，P=0.505)。
　　 D0G1、IGF1R、CD117、SMA、Desmin和S-100蛋白表達(dá)與性別、年齡、部位、大小、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)、細(xì)胞類型等臨床病理因素均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。CD34蛋白在不同患者年齡、核分裂數(shù)目和轉(zhuǎn)移狀態(tài)中的

15、表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，x2值分別為4.691、4.943和4.676;P值分別為0.024、0.026和0.031。CD34蛋白在其他不同的臨床病理因素中的表達(dá)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 212例GIST患者均未失訪，隨訪時(shí)間為2～89個(gè)月，中位隨訪20個(gè)月。1、3、5年的總生存率分別為85％、50％、38％。單因素生存分析顯示腫瘤大小、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)、核分裂數(shù)、是否手術(shù)切除及術(shù)式、轉(zhuǎn)移狀態(tài)和甲磺酸伊馬替尼靶向治療與G

16、IST患者的3年生存率和預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)，多因素生存分析提示甲磺酸伊馬替尼靶向治療是影響GIST患者生存的獨(dú)立因素(P＜0.001)。腫瘤直徑＜2cm、(≥)2-5、＞5-10、＞10組的3年生存率分別為80.0％、61.0％、46.0％和18.0％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=21.968，P＜0.001)。核分裂數(shù)＜5個(gè)/50HPF、＞5個(gè)/50HPF的3年生存率分別為69.0％、33.0％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=13.5

17、31，P＜0.001)。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移GIST患者和未轉(zhuǎn)移者的3年生存率分別為31.0％、54.0％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.658，P=0.031)。完全性手術(shù)切除患者和姑息性手術(shù)/未手術(shù)患者的3年生存率分別為56.0％、20.0％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=7.868，P=0.005)。甲磺酸伊馬替尼靶向治療組的3年生存率為66.0％，中位生存時(shí)間為84.00個(gè)月;未行甲磺酸伊馬替尼組的3年生存率為44.0％，中位生存時(shí)間為56

18、.94個(gè)月，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6.708，P=0.010)。
　　 NIH危險(xiǎn)度分級(jí)為極低危險(xiǎn)組、低度危險(xiǎn)組、中度危險(xiǎn)組和高度危險(xiǎn)組的3年生存率分別為83.0％、76.0％、59.0％和27.0％，單因素生存分析提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=24.387，P＜0.001)。53例接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者中，極低危者、低危者、中危者和高危者分別為1例(1.9％)、11例(20.8％)、8例(15.1％)、33

19、例(62.3％)，高危組接受甲磺酸伊馬替尼治療的比例最高，甲磺酸伊馬替尼的應(yīng)用情況在不同NIH危險(xiǎn)度分級(jí)中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=18.998，P＜0.001)。對(duì)接受甲磺酸伊馬替尼治療的GIST患者采用NIH危險(xiǎn)度分級(jí)，其中極低危組、低危組、中危組和高危組的3年生存率分別為100％、100％、100％和58.0％;相應(yīng)的未接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者在各組的3年生存率分別為83.0％、73.0％、49.0％和8.0％，生存率在中、

20、高危組中的差異最高，單因素生存分析提示不同NIH危險(xiǎn)度分級(jí)的患者在是否行甲磺酸伊馬替尼治療的生存差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=45.919，P＜0.001)。
　　 結(jié)論:
　　 1、國(guó)人胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征與國(guó)外GIST較相符。
　　 2、免疫組化檢測(cè)CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100蛋白有利于GIST的輔助診斷和鑒別診斷。
　　 3、DOG1蛋白在GIST診斷方面，具有CD11

21、7蛋白的高敏感性和高特異性，尤其對(duì)于CD117陰性的GIST，D0G1蛋白可發(fā)揮良好的互補(bǔ)作用，減少GIST的漏診率，可推廣應(yīng)用D0G1蛋白在GIST診斷過(guò)程中的免疫組化檢測(cè)。
　　 4、IGF1R蛋白主要在CD117蛋白陰性的GIST中表達(dá)，在總體GIST中表達(dá)率低，應(yīng)用IGF1R蛋白作為治療新靶點(diǎn)需進(jìn)一步探索和研究。
　　 5、腫瘤直徑小、核分裂數(shù)低、低NIH危險(xiǎn)度分級(jí)和未轉(zhuǎn)移的GIST患者接受完全性手術(shù)切除的機(jī)率較