咔啉類GSK-3β抑制劑的發(fā)現(xiàn).pdf

1、GSK-3β在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，它通過(guò)磷酸化肝糖激酶進(jìn)而影響體內(nèi)血糖的濃度。GSK-3β抑制劑是潛在的Ⅱ型糖尿病的治療藥物，本論文主要以GSK-3β為靶標(biāo)，通過(guò)計(jì)算機(jī)分子設(shè)計(jì)與合成，旨在發(fā)現(xiàn)高效的新型GSK-3β小分子抑制劑，概述如下:
　　 第一部分，在實(shí)驗(yàn)室已有研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，針對(duì)將要合成的目標(biāo)化合物，選出具有代表性的四個(gè)化合物運(yùn)用AutoDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接，預(yù)測(cè)其與GSK-3β的相互作用模式。結(jié)果表明，

2、目標(biāo)化合物與GSK-3β的作用方式均為氫鍵作用，并表現(xiàn)出一定的抑制活性。
　　 第二部分，β-咔啉是一類吡啶并吲哚環(huán)的化合物，其經(jīng)典的成環(huán)方法為P-S反應(yīng)，本文采用L-色胺或L-色氨酸為原料運(yùn)用多種合成方法合成了多個(gè)3位取代的β-咔啉衍生物與2個(gè)β咔啉-1-酮類衍生物，并對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)運(yùn)用質(zhì)譜，氫譜等手段進(jìn)行驗(yàn)證。最后經(jīng)體外分子水平GSK-3β抑制活性藥理試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)IC50值為微摩爾每升的新型GSK-3β激酶抑制劑，其