安眠方治療失眠癥的臨床與實驗研究.pdf

1、睡眠約占正常人生命三分之一的時間，是維持人體正常生命活動的一個重要的生理過程。健康的睡眠不但可以幫助人們消除疲勞，恢復體力和精力，提高學習、工作的效率，而且還能增強機體的免疫力，有益于抵抗疾病的發(fā)生和幫助疾病的恢復。 近年來，隨著社會的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，工作學習的緊張，競爭意識的增強，失眠的發(fā)生率也不斷上升。失眠癥是指睡眠的始發(fā)和睡眠維持發(fā)生障礙，致使睡眠質量不能滿足個體需要而明顯影響患者白天活動(如精神萎靡不振、注意力下降

2、、反應遲鈍等)的一種睡眠障礙綜合征。中醫(yī)學將該病屬于“不寐”“不得眠”“不得臥”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學對失眠的研究主要基于對睡眠機制的探索，從睡眠的相關神經(jīng)結構到目前研究熱點--睡眠物質，運用尖端的儀器設備，先進的分子生物技術，從器官、組織到細胞、分子、基因等水平進行深入的研究。由于睡眠的機制尚未完全清楚，因此鎮(zhèn)靜催眠就成為失眠治療的權宜之計。由于現(xiàn)代醫(yī)學用還原分析的方法研究睡眠，對于整體的重視程度相對薄弱，因而在研究睡眠機制和治療睡眠相關疾

3、病時，忽略了人身的整體性，比如用于治療失眠的藥物，往往直接針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的抑制作用，同時還會使患者不同程度地產(chǎn)生依賴性、戒斷癥狀和“宿醉”現(xiàn)象，對于失眠的康復不利，病人也難以接受。因此，人們積極地在中醫(yī)學領域尋找和探索治療失眠癥的理論和方法。名中醫(yī)陳寶田教授在研讀《內(nèi)經(jīng)》的基礎上，綜合中醫(yī)各家對失眠的認識，基于中醫(yī)學從功能角度、從整體角度、從變化角度把握生命基本規(guī)律的特征，提出了“平陰陽、調五神、和營衛(wèi)”的整體治

4、療大法，在經(jīng)方柴胡桂枝湯的基礎上創(chuàng)立了安眠方，臨床上治療失眠癥取得了很好的療效。 本文旨在系統(tǒng)地觀察安眠方治療失眠癥的臨床療效和通過動物實驗探討安眠方治療失眠癥的藥效學作用基礎及其機理的推測，為安眠方的開發(fā)提供可靠的理論和臨床依據(jù)。 目的： 學習名中醫(yī)的寶貴經(jīng)驗，挖掘中醫(yī)藥治療失眠癥的潛力。通過臨床觀察探討安眠方治療失眠癥的臨床效果并對“平陰陽、調五神、和營衛(wèi)”整體治療大法進行檢驗；通過動物實驗探討安眠方治療失眠

5、癥的藥效學基礎及其治療失眠癥的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調節(jié)機制，為安眠方的開發(fā)提供可靠的理論和實驗依據(jù)。 方法： 1、臨床療效觀察：符合納入標準的失眠患者80例，按照就診的時間隨機分為安眠方治療組和艾司唑侖對照組。采用國際通用的匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表(PSQI)、中醫(yī)證候量表和陽性對照藥物艾司唑侖進行療效比較，進行治療前后的自身對照和治療后組間比較，觀察安眠方對失眠患者的夜間睡眠質量和白天機能狀態(tài)的改善情況，從而對安眠方治

6、療失眠癥療效做出科學、客觀的評價。 2、實驗研究： 1)藥效學基礎：用藥理生理實驗多用儀觀察安眠方對昆明小鼠自主活動的影響，48只小鼠隨機分為空白對照組、艾司唑侖對照組和安眠方組，每組16只，分別給予蒸餾水、艾司唑侖水溶液、安眠方水煎液灌胃，觀察安眠方對小鼠自主活動的影響。24只昆明小鼠隨機分為空白對照組、艾司唑侖對照組和安眠方組，每組8只。正常對照組給予蒸餾水，安眠方組給予安眠方煎液，艾司唑侖組給予艾司唑侖水溶液，灌胃

7、體積及劑量同上，連續(xù)7天。于末次給藥60min后，小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg，觀察安眠方對小鼠的睡眠潛伏期及睡眠持續(xù)時間的影響。60只小鼠隨機分為空白對照組、艾司唑侖對照組和安眠方組，每組20只，腹腔注射戊巴比妥鈉后，分別給予蒸餾水、艾司唑侖水溶液、安眠方水煎液灌胃，觀察安眠方對戊巴比妥鈉閾下劑量小鼠睡眠率的影響。 2)藥理學機制：Wistar大鼠隨機分為正常組、模型組、安眠方組和艾司唑侖對照組四組。用腹腔注射對氯苯丙

8、氨酸(PCPA)的方法復制大鼠失眠模型，用熒光分光光度法、放射免疫、免疫組化、半定量RT-PCR等方法觀察安眠方對大鼠腦組織五羥色胺(5-HT)、五羥吲哚乙酸(5-HIAA)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)、白介素-1β(IL-1β)、食欲素(Orexin)和神經(jīng)肽Y(NPY)的影響。 結果： 1、臨床觀察：兩組在性別、年齡段、病程段等方面比較無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。匹茲堡睡眠質量指數(shù)

9、調查，安眠方組和艾司唑侖組各自治療前后比較均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，安眠方和艾司唑侖均能改善患者的睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠紊亂及總分。治療后，安眠方組與艾司唑侖組睡眠時間和睡眠效率項目比較有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，安眠方在改善患者睡眠時間和睡眠效率方面優(yōu)于艾司唑侖；而入睡時間、睡眠紊亂、日間功能和總分等項目比較均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，兩者療效相當。安眠方組和艾司唑侖組改善中醫(yī)癥狀各自治療前后比較均有統(tǒng)計

10、學意義(P均<0.01)，安眠方和艾司唑侖均能改善中醫(yī)各癥狀。治療后，煩躁郁悶癥狀比較有統(tǒng)計學意義(P=0.031)，安眠方改善煩躁郁悶療效優(yōu)于艾司唑侖。入睡困難、驚悸易醒、晨起困倦、精神萎靡比較無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，兩者療效相當。兩組臨床療效比較無顯著意義，(P=0.107)，安眠方療效與艾司唑侖相當。兩組中醫(yī)癥狀療效比較有顯著意義(P=0.008)，安眠方在改善中醫(yī)癥狀療效優(yōu)于艾司唑侖。安眠方對失眠癥各型的療效比較無統(tǒng)計學

11、意義(P=0.775)，安眠方對各證型的療效相當。艾司唑侖對失眠癥各型的療效比較無統(tǒng)計學意義(P=0.830)，艾司唑侖對各證型的療效相當。治療后，安眠方組患者各實驗室指標檢測無異常，艾司唑侖組患者有2例肝功能異常，安眠方的臨床安全性較高。 2、實驗研究：安眠方和艾司唑侖均能減少小鼠的自主活動次數(shù)，艾司唑侖效果優(yōu)于安眠方。安眠方和艾司唑侖均能減少小鼠的睡眠潛伏期，兩者效果相當。安眠方和艾司唑侖均能增加小鼠的睡眠持續(xù)時間，艾司唑侖

12、優(yōu)于安眠方(P=0.000)。安眠方和艾司唑侖均能提高小鼠的入睡率，兩者效果相當。安眠方和艾司唑侖均能增加大鼠腦內(nèi)5-HT的含量，安眠方效果優(yōu)于艾司唑侖(P=0.000)。安眠方組能增加大鼠腦內(nèi)的5-HIAA，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。安眠方組和艾司唑侖組均能增加大鼠腦內(nèi)的GABA含量，安眠方組與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，安眠方效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方組能減少大鼠腦內(nèi)NE的含量，與艾司唑侖組比較

13、有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方組能增加大鼠腦內(nèi)IL-1β的含量，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方能抑制orexin在大鼠下丘腦的表達，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。安眠方能增加NPYmRNA在下丘腦區(qū)域的表達，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。 結論： 1、臨床研究：安眠方不僅能提高患者晚間的睡眠質量，而且

14、能夠改善患者白晝的機能狀態(tài)，從而提高患者白晝的學習、工作效率。安眠方能夠調整患者的陰陽失衡狀況，調和營衛(wèi)，使五臟功能協(xié)調，氣血調和，五神各有所藏，從根本上治療失眠癥?！捌疥庩?、調五神、和營衛(wèi)”治療大法對失眠癥行之有效。 2、實驗研究：安眠方能夠使小白鼠自主活動次數(shù)減少，協(xié)同戊巴比妥鈉增加小鼠的入睡率，減少睡眠潛伏期，增加睡眠持續(xù)時間。說明安眠方具有肯定的鎮(zhèn)靜促眠作用。 安眠方可使PCPA化失眠大鼠腦內(nèi)降低的5-HT，5-

15、HIAA含量明顯升高，達到正常水平，并可降低失眠大鼠腦內(nèi)NE含量，提示該方改善失眠大鼠睡眠的作用是增加其腦內(nèi)5-HT合成與代謝、降低NE含量，恢復5-HT通路與NE通路之間的相互平衡和制約，進而恢復正常的睡眠-覺醒節(jié)律，糾正失眠。 安眠方可增加PCPA化失眠大鼠腦中IL-1β的含量，使之達到或超過正常水平，說明安眠方調節(jié)睡眠的機制與調節(jié)免疫功能、增加具有促眠作用的因子有關。 安眠方能增加PCPA化失眠大鼠腦中抑制性氨基酸