卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的研制和Beagle犬藥物動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的： 根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理和現(xiàn)代制劑技術(shù)設(shè)計(jì)研究胃內(nèi)定位釋藥系統(tǒng)，探索延長(zhǎng)藥物胃內(nèi)滯留時(shí)間、控制藥物釋放速率、增加藥物胃內(nèi)吸收、提高藥物生物利用度，從而達(dá)到緩釋、長(zhǎng)效、血藥濃度平穩(wěn)、降低毒副作用目的的新思路、新技術(shù)和新方法。 卡維地洛作為第三代β受體阻斷劑具有多種藥理作用，是治療心血管疾病的重要藥物，在高血壓、充血性心衰、心絞痛以及其它心肌缺血性疾病的治療中，具有效果明確、減少再住院率和病死率、保護(hù)心臟等優(yōu)點(diǎn)。但

2、卡維地洛具有生物利用度低、患者個(gè)體差異大及常見頭痛、頭暈、乏力等不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。采用現(xiàn)代藥物制劑理論和技術(shù)設(shè)計(jì)制成卡維地洛胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)，提高生物利用度，改善胃腸道生理環(huán)境差異導(dǎo)致的藥物效應(yīng)的較大差異，達(dá)到緩釋、長(zhǎng)效、血藥濃度平穩(wěn)、提高療效、降低不良反應(yīng)的目的，并探索該新型制劑的體內(nèi)外相關(guān)規(guī)律，具有很高的科學(xué)價(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值。 方法： 根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理，選擇卡維地洛為模型藥物，采用親水性凝

3、膠骨架材料及其它輔料，將卡維地洛制成胃內(nèi)漂浮片；利用單因素試驗(yàn)確定影響處方的關(guān)鍵因素；采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化篩選最佳處方與制備工藝；利用高效液相色譜法及紫外吸收法，建立含量、釋放度的測(cè)定方法；研究漂浮片的體外釋放機(jī)理和胃內(nèi)漂浮特性；采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)考察卡維地洛胃內(nèi)漂浮片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，并進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的研究。 結(jié)果： 1、建立了卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的HPLC含量測(cè)定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)研究。結(jié)果表明：

4、在建立的色譜條件下輔料不干擾卡維地洛的測(cè)定，卡維地洛濃度在50μg/ml-400μg/ml范圍內(nèi)濃度與峰面積線性關(guān)系良好(r=0.9999)，日內(nèi)、日間精密度試驗(yàn)RSD均小于1％，回收率均在99％以上，該方法簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確。 建立了紫外分光光度法測(cè)定卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的釋放度的方法，并進(jìn)行了方法學(xué)研究。結(jié)果表明：輔料不干擾卡維地洛的測(cè)定，卡維地洛濃度在1-8μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，精密度試驗(yàn)RSD均小

5、于1％，回收率均在99％以上，方法簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確。 2、卡維地洛胃內(nèi)漂浮片為雙層片，包括速釋部分(5mg)和緩釋部分(20mg)。緩釋部分以HPMC K4M和HPMC E50作為骨架材料，單硬脂酸甘油酯為輕質(zhì)輔料，NaHCO<,3>為發(fā)泡劑。單因素研究表明，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的釋放度受HPMC總量的影響較大，HPMC K4M與E50的比例也對(duì)釋放度有明顯影響，另外，單硬酯酸甘油酯的用量、NaHCO<,3>的用量、片劑的硬度對(duì)漂

6、浮片的漂浮性和釋放度有不同程度的影響。在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化篩選，獲得了緩釋部分的最佳處方和工藝：在緩釋部分總重為135mg的情況下，K4M與E50的總量為40mg，其中K4M為24mg，E50為16mg，NaHCO<,3>為10mg，壓片壓力為3.5kg。 3、研究表明，同一批內(nèi)和不同批間的卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的釋放度均一性符合要求，表明制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。影響因素研究表明，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片在高濕(RI--1

7、75％)及強(qiáng)光條件下，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，在RH92.5％的條件下不穩(wěn)定。加速試驗(yàn)表明，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片在40℃、RH75％的條件下，在3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。 4、研究表明，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的體外釋藥動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型符合Weibull方程。對(duì)2-8小時(shí)的釋放度進(jìn)行擬合，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的釋藥動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型符合Higuchi方程。推測(cè)卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的釋藥機(jī)理為擴(kuò)散和溶蝕的雙重作用。 5、Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：

8、 采用HPLC法測(cè)定口服給藥后Beagle犬血漿中的卡維地洛濃度：采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究了Beagle犬口服卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的藥物動(dòng)力學(xué)特征，并與卡維地洛普通片進(jìn)行了比較。按照統(tǒng)計(jì)矩理論計(jì)算Beagle犬單劑量口服卡維地洛普通片(12.5mg/片×1)和胃內(nèi)漂浮片(25mg/片×1)后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果Beagle犬口服卡維地洛普通片和胃內(nèi)漂浮片的T<,1/2>分別為3.58±0.56h和9.9±3.16h，Cmax分別為13

9、3.85±16.45ng/ml和83.40±5.85ng/ml，Tmax分別為2.083±0.801h和7.333±1.033h。 可以看出，與普通片相比，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的體內(nèi)半衰期明顯延長(zhǎng)，達(dá)峰時(shí)間明顯延遲，確實(shí)達(dá)到了緩釋的效果；而漂浮片的血藥峰濃度明顯低于普通片，可使新型制劑在保證有效的治療藥物濃度下降低藥物的毒副作用。 經(jīng)計(jì)算，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片對(duì)普通片的相對(duì)生物利用度的平均值為88.5％?？ňS地洛的首過效應(yīng)非

10、常明顯，制成緩釋片易使生物利用度降低。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，葛蘭素上市的卡維地洛控釋膠囊的生物利用度為卡維地洛普通片的85％，可以看出，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的生物利用度與國(guó)外卡維地洛控釋膠囊劑相近且略優(yōu)于國(guó)外控釋膠囊劑。 對(duì)卡維地洛胃內(nèi)漂浮片0.5-12h不同時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)吸收百分率(Fa)與體外累積釋放度(Ft)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為Fa=1.0999Ft-26.7256(r=0.9629)，可以看出卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的體內(nèi)吸收與體外

11、釋放具有良好的相關(guān)性，說明卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的體外溶出百分率可以為預(yù)測(cè)體內(nèi)生物利用度的指標(biāo)提供科學(xué)的理論依據(jù)。 結(jié)論： 卡維地洛胃內(nèi)漂浮片處方科學(xué)、工藝穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)；體外能維持8小時(shí)的漂浮和緩釋；Beagle犬體內(nèi)試驗(yàn)表明，卡維地洛胃內(nèi)漂浮片的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表明其具有良好的體內(nèi)漂浮和緩釋特性，并具有良好的體外釋放和體內(nèi)吸收的相關(guān)性。與普通制劑相比，使用該劑型可減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)藥物半衰期，顯著減少血藥濃度波動(dòng)