肥胖患者維庫(kù)溴銨按無脂肪體重與實(shí)際體重給藥藥效學(xué)對(duì)比研究.pdf

1、世界衛(wèi)生組織(WHO)將肥胖定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)大于30kg/m2，而病態(tài)肥胖則其大于40kg/m2，或大于35kg/m2同時(shí)合并高血壓、糖尿病等肥胖相關(guān)的病癥。研究表明肥胖對(duì)新陳代謝、心血管與肺功能的不良影響，增加麻醉風(fēng)險(xiǎn)。肥胖相關(guān)的病理生理功能與人體質(zhì)量構(gòu)成比的變化，可改變多數(shù)藥物藥代與藥效動(dòng)力學(xué)特性;肥胖患者脂肪和瘦體重(lean body weight，LBW)均增加，瘦體重增加量占總肥胖體重

2、的20％～40％，顯著影響麻醉藥物的表觀分布容積。肥胖患者心輸出量、總血容量及區(qū)域血流的改變影響麻醉藥物的血漿峰濃度、消除半衰期，增加麻醉藥物的副作用，縮窄其治療窗。相關(guān)研究者雖認(rèn)識(shí)到肥胖患者對(duì)藥物藥代和藥動(dòng)學(xué)特性影響，但肥胖個(gè)體在藥物臨床研究中常被剔除掉，藥品說明書上的劑量以實(shí)際體重(real body weight，RBW)計(jì)算用量，因而當(dāng)用于肥胖患者則導(dǎo)致藥物過量。
　　 藥物在靶細(xì)胞的濃度決定了該藥物的藥理作用效能，其效

3、能與藥物的血藥濃度成正比，而血藥濃度與藥物劑量密切相關(guān)，非去極化肌肉松弛藥也不例外。相對(duì)于正常體重患者，肥胖患者總體重增加，瘦體重和脂肪體重亦隨之增加，但不成比例，脂肪體重增加的幅度較瘦體重大，因此瘦體重/總體重比值卻減小，而瘦體重與心輸出量呈顯著正相關(guān)。心輸出量是藥物早期分布的重要決定因素，另外藥物清除率亦與瘦體重成比例增加。這表明實(shí)際體重與心輸出量的相關(guān)性沒有瘦體重與人體心輸出量的相關(guān)性價(jià)值高，提示肌松藥的時(shí)效受這兩種相關(guān)性的影響。

4、目前肌松藥的應(yīng)用劑量及ED95主要按實(shí)際體重計(jì)算，而肥胖患者若按實(shí)際體重及現(xiàn)有的ED95使用肌松藥，起效時(shí)間快于正常體重患者，肌松作用增強(qiáng)，時(shí)效延長(zhǎng)，分析其原因可能與肥胖導(dǎo)致表觀分布容積減少，按實(shí)際體重給藥劑量偏大有關(guān)。因此為減少肥胖患者使用肌松藥按傳統(tǒng)實(shí)際體重及ED95給藥存在的個(gè)體差異，有必要研究按瘦體重給予肌松藥的臨床可行性。
　　 計(jì)算瘦體重的公式很多，James公式能準(zhǔn)確測(cè)量正常體重人群的瘦體重，而對(duì)于肥胖者，該公式不

5、能準(zhǔn)確反映其瘦體重的真實(shí)值。Janmahasatian公式計(jì)算的無脂肪體重（free fat mass，F(xiàn)FM）:FFM男=9.27×103×總體重/6.68×103+216×BMI，F(xiàn)FM女=9.27×103×總體重/8.78×103+244×BMI，BMI=總體重(Kg)/身高(m)2，能較精確測(cè)量肥胖者的瘦體重。本研究采取單次劑量法分別按實(shí)際體重和無脂肪體重給藥測(cè)定維庫(kù)溴銨量效關(guān)系，確定其ED95值，并分別按無脂肪體重和實(shí)際體重給

6、藥比較肥胖患者藥效學(xué)的差異，為肥胖患者更合理應(yīng)用維庫(kù)溴銨提供用藥參考。
　　 第一部分維庫(kù)溴銨分別按實(shí)際體重和無脂肪體重給藥的量效關(guān)系
　　 目的：采用單次劑量法分別建立維庫(kù)溴銨按實(shí)際體重和無脂肪體重給藥的劑量-效應(yīng)曲線，確定維庫(kù)溴銨按實(shí)際體重和無脂肪體重給藥的量效關(guān)系及ED95值，為肥胖患者維庫(kù)溴銨用藥提供實(shí)際體重和無脂肪體重給藥的ED95值。
　　 方法：將160例擇期全身麻醉手術(shù)患者，ASAⅠ～Ⅱ，年齡18

7、～65歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)18～24.9間，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成實(shí)際體重組（RBW組，80例）和無脂肪體重組（FFM組，80例）兩組，每組分成4個(gè)劑量亞組，每個(gè)劑量組20例（男女各10例），分別采用單次劑量法測(cè)定兩種不同體重維庫(kù)溴銨ED95劑量?；颊呷胧中g(shù)室后經(jīng)肘靜脈穿刺置管開放靜脈通路，所有患者均未給予麻醉前用藥，入室后GE Solar8000i多功能麻醉監(jiān)護(hù)儀（美國(guó)通用公司）監(jiān)測(cè)上臂收縮壓(SBP

8、)、平均動(dòng)脈壓(MAP)和舒張壓(DBP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)、鼻咽溫(T)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)和Narcotrend腦電意識(shí)監(jiān)測(cè)。麻醉誘導(dǎo)前靜脈滴注琥珀酰明膠（長(zhǎng)源雪安）10 ml/kg，補(bǔ)充禁食禁水所丟失的液體量。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈靶控注射丙泊酚血藥濃度3～4μg/ml、瑞芬太尼效應(yīng)室濃度3～6ng/ml，同時(shí)行Narcotrend意識(shí)深度監(jiān)測(cè)，待意識(shí)深度指數(shù)達(dá)45～60時(shí)，RBW

9、組按實(shí)際體重計(jì)算維庫(kù)溴銨給藥劑量，四個(gè)劑量亞組分別注射維庫(kù)溴銨10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg; FFM組按無脂肪體重計(jì)算維庫(kù)溴銨給藥劑量，四個(gè)劑量亞組分別注射維庫(kù)溴銨20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg。給藥后使用加速度肌松監(jiān)測(cè)儀(TOF-Watch(@) SX)行TOF監(jiān)測(cè)拇內(nèi)收肌肉阻滯(NMB)程度，電腦軟件監(jiān)測(cè)T1最大抑制值，將其進(jìn)行概率單位轉(zhuǎn)換，單次劑量常用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，采用

10、回歸分析曲線估計(jì)法分別建立維庫(kù)溴銨劑量-反應(yīng)曲線及求出各自ED95，記錄其起效時(shí)間。
　　 用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示（(x)±s），組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，性別比采用x2檢驗(yàn)，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，方差不齊(P＜0.05)，采用近似的Welch分析方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將維庫(kù)溴銨首次劑量進(jìn)行常用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，T1抑制百分率行概率單位轉(zhuǎn)換。以X為常用對(duì)數(shù)劑量，Y為T

11、1抑制的概率單位，用回歸分析曲線估計(jì)法建立維庫(kù)溴銨劑量反應(yīng)回歸方程，分別計(jì)算實(shí)際體重和無脂肪體重ED95值。
　　 結(jié)果：8個(gè)亞組患者性別、年齡、無脂肪體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，身高、RBW和BMI方差不齊(P＜0.05)，采用近似的Welch分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;在8個(gè)劑量亞組間，維庫(kù)溴銨的起效時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），為251±30S; RBW組和FFM組患者T1最大抑制

12、的百分率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)均隨劑量的增加而增大。RBW組維庫(kù)溴銨的劑量反應(yīng)回歸方程為:y=-1.613+5.060x，由回歸方程計(jì)算ED95=42.86μg/kg; FFM組維庫(kù)溴銨的劑量反應(yīng)回歸方程為:Y=-7.002+8.009X，由回歸方程計(jì)算ED95=50.58μg/kg。
　　 結(jié)論：采用單次劑量法按實(shí)際體重給藥測(cè)得維庫(kù)溴銨的ED95為42.86μg/kg，按無脂肪體重給藥測(cè)得維庫(kù)溴銨的ED95為50.5

13、8μg/kg;在1倍ED95以內(nèi)增加維庫(kù)溴銨用量并不能加速起效時(shí)間。
　　 第二部分肥胖患者維庫(kù)溴銨按無脂肪體重與實(shí)際體重給藥藥效學(xué)對(duì)比研究
　　 目的：比較肥胖患者維庫(kù)溴銨按實(shí)際體重與無脂肪體重給藥臨床藥效及個(gè)體差異。
　　 方法：選取氣管內(nèi)全身麻醉擇期手術(shù)患者40例，ASAⅠ～Ⅲ級(jí)，年齡18～60歲間，根據(jù)患者BMI的不同分為肥胖組（O組，30≤BMI≤35，20例）和對(duì)照組（N組，18≤BMI≤24.9，2

14、0例），根據(jù)給藥方式的不同按隨機(jī)數(shù)字表法將O組患者分為OR組（按實(shí)際體重ED95給藥）和OF組（按無脂肪體重ED95給藥）兩個(gè)亞組，每亞組10例;將N組分為NR組（按實(shí)際體重ED95給藥）和NF組（按無脂肪體重ED95給藥）兩個(gè)亞組，每亞組10例，作為對(duì)照組。
　　 患者入手術(shù)室后經(jīng)肘靜脈穿刺置管開放靜脈通路，所有患者監(jiān)測(cè)和液體治療同第一部分。對(duì)肥胖患者需準(zhǔn)備好困難氣管處理設(shè)備，包括:纖支鏡、可視喉鏡、困難喉鏡、喉罩（各號(hào)）、口

15、咽通氣道、鼻咽通氣道、光棒以及氣管切開包（環(huán)甲膜穿刺套件）等。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈靶控輸注丙泊酚（肥胖患者體重按FFM計(jì)算）血藥濃度3～4μg/ml、瑞芬太尼（肥胖患者體重按FFM計(jì)算）效應(yīng)室濃度3～6ng/ml，同時(shí)行Narcotrend意識(shí)深度監(jiān)測(cè)，待意識(shí)深度指數(shù)達(dá)45～60時(shí)，肥胖組OR亞組和對(duì)照組NR亞組維庫(kù)溴銨按實(shí)際體重0.13mg/kg（3倍實(shí)際體重ED95）給藥，而肥胖組OF組和對(duì)照組NF組則按無脂肪體重0.15mg/kg（3

16、倍無脂肪體重ED95）給藥。由熟練操作的高年資主治醫(yī)師負(fù)責(zé)氣管插管并保持盲態(tài)，并采用Coopers評(píng)分法，記錄氣管插管條件。術(shù)中保持NTI值在45～60，維持血壓、心率在基礎(chǔ)值±20％，手術(shù)室溫度保持在22～25℃，采取暖風(fēng)機(jī)保溫措施維持患者體溫36～36.9℃、監(jiān)測(cè)部位（大魚際表面）皮膚溫度32～34℃。術(shù)中觀察患者有無皮疹、低血壓、氣道峰壓升高等不良反應(yīng)。以加速度肌松監(jiān)測(cè)儀(TOF-Watch(@) SX)行TOF監(jiān)測(cè)拇內(nèi)收肌肉阻滯

17、(NMB)程度，監(jiān)測(cè)方法和參數(shù)調(diào)整同第一部分。記錄氣管插管條件、起效時(shí)間（給藥畢到T1降至最低值并連續(xù)重復(fù)3次不變）、T1最大抑制程度、臨床作用時(shí)間(T1從給藥畢到恢復(fù)至25％)、恢復(fù)指數(shù)(T1從25％恢復(fù)至75％)、藥理作用時(shí)間(T1從給藥畢到恢復(fù)至90％)和肌松用藥量。
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示，年齡，體重，身高，BMI和FFM采用單因素方差分析(One-way

18、ANOVA)，多重比較采用LSD法，方差不齊采用Welch法和Dunnett's T3法，肌松藥用量，起效時(shí)間，臨床作用時(shí)間，藥理作用時(shí)間，恢復(fù)指數(shù)采用兩因素析因設(shè)計(jì)方差分析，單獨(dú)效應(yīng)分析時(shí)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。性別，插管條件采用多個(gè)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。
　　 結(jié)果：1.兩組年齡、性別、身高、插管條件之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組體重、BMI和FFM之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，肥胖組體重、BMI和FFM均

19、高于對(duì)照組。
　　 2.各組肌松藥用量
　　 經(jīng)析因方差分析，結(jié)果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），體重因素與給藥方式因素的交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，單獨(dú)效應(yīng)分析時(shí)，固定正常體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，固定肥胖體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05）。固定給藥方式時(shí)，正常體重與肥胖體重的肌松用量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05）。

20、>　　 3.各組起效時(shí)間
　　 經(jīng)析因方差分析，結(jié)果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應(yīng)，交互效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），單獨(dú)效應(yīng)分析時(shí)，固定正常體重時(shí)，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），固定肥胖體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。固定給藥方式時(shí)，正常體重與肥胖體重的起效時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。
　　 4.各組臨床時(shí)間
　　 經(jīng)析因方差分析，結(jié)果顯示體重因

21、素和給藥方式因素的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩因素之間交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，單獨(dú)效應(yīng)分析時(shí)，固定正常體重時(shí)，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），固定肥胖體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。固定實(shí)際體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的臨床時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，固定無脂肪體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的臨床時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　 5.各組藥理作用

22、
　　 經(jīng)析因方差分析，結(jié)果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩因素之間交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，單獨(dú)效應(yīng)分析時(shí)，固定正常體重時(shí)，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），固定肥胖體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05）。固定實(shí)際體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的藥理時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，固定無脂肪體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的臨床時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P

23、＞0.05）。
　　 6.各組恢復(fù)指數(shù)
　　 經(jīng)析因方差分析，結(jié)果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應(yīng)，交互效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），固定正常體重時(shí)，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），固定肥胖體重時(shí)，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。固定實(shí)際體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的藥理時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），固定無脂肪體重給藥時(shí)，正常體重與肥胖體重的臨床時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.0

24、5)。
　　 結(jié)論：肥胖患者維庫(kù)溴銨按無脂肪體重給藥可獲得與體重正常者按實(shí)際體重給藥相似的肌松效應(yīng)（包括臨床作用時(shí)間、藥理作用時(shí)間和恢復(fù)指數(shù)，但起效時(shí)間稍延長(zhǎng)，并可減少肥胖患者阻滯時(shí)效的個(gè)體差異，同時(shí)減少肌松藥用藥量。在無肌松監(jiān)測(cè)情況下，按無脂肪體重給藥可更好的評(píng)估其肌松效應(yīng)，更合理應(yīng)用非去極化肌松藥維庫(kù)溴銨，指導(dǎo)術(shù)后拮抗時(shí)機(jī)，減少術(shù)后肌松殘余作用的發(fā)生率，避免肥胖患者術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，肥胖患者應(yīng)用維庫(kù)溴銨按無脂肪