一氧化氮供體型選擇性COX-2抑制劑的設計、合成及生物活性初步研究.pdf

1、選擇性環(huán)氧合酶抑制劑是一類應用非常廣泛的治療急慢性炎癥的非甾體抗炎藥，具有很好的抗炎活性和較小的胃腸道副作用。但是，最近幾年來，有關選擇性環(huán)氧合酶抑制劑副作用的報道越來越多，尤其是大劑量和/或長期使用時，會導致心血管作用、腎毒性、潰瘍愈合延遲等副作用。
　　 一氧化氮（NO）作為細胞信使分子，可調節(jié)很多重要的細胞功能，在中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，NO 通過維持胃腸道黏膜血流量、刺激胃腸道黏液分泌、抑制血小板和炎性細胞

2、活性而具有細胞保護功能。
　　 一氧化氮供體型非甾體抗炎藥（NO-NSAIDs）是近年來備受關注的一類新型非甾體抗炎藥。該類藥物能夠在體內有效地釋放出一氧化氮，一氧化氮能夠發(fā)揮出類似前列腺素的調節(jié)胃腸道粘膜完整性和粘膜血流量的作用，從而發(fā)揮胃腸道粘膜的保護作用，并能有效減少傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥的其他副作用。
　　 構效關系研究顯示1，5-二芳基-3-取代的吡唑衍生物是一類具有很好的選擇性環(huán)氧合酶抑制活性的化合物。我們設計并

3、合成了一系列的3位連有一氧化氮供體（硝酸酯和呋咱氮氧化物）的1，5-二芳基吡唑衍生物，得到了一氧化氮供體型的選擇性環(huán)氧合酶抑制劑（NO-COX2），并測定了其對人環(huán)氧合酶的抑制活性。以苯乙酮或對甲基苯乙酮為原料，經過縮合、環(huán)合、水解、還原、酯化等多步反應，合成得到11個目標化合物，這些化合物均有一定的COX-2 抑制活性，化合物ⅠI的抑制率為31.77％，化合物Ⅰd的抑制率為24.97％。期望得到的NO-COX2 在保持選擇性COX-2