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1、帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一種最常見的神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙疾病,該病的特征是依賴年齡的靜止性震顫,肌肉強(qiáng)直,軀體麻痹,經(jīng)多巴胺的前體左旋多巴(L-dopa)治療后癥狀減輕。在年齡大于65歲的德國(guó)Bavarian人群中,PD的發(fā)病率為0.71%;在年齡大于50歲的新加坡人中,PD的發(fā)病率大約為0.30%。PD的病理學(xué)特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失,以及在剩余的多巴胺能神經(jīng)元中出現(xiàn)泛素陽性的Lewy小體。迄
2、今在染色體上已發(fā)現(xiàn)至少有九個(gè)位點(diǎn)與家族性PD相關(guān),分別為PARK1-PARK9,PARK13,其中PARK1與PARK4為同一位點(diǎn)4q21。已克隆的PD相關(guān)基因有7個(gè),其中α-synuclein、UCH-L1、LRRK2和Omi/HtrA2基因的突變可導(dǎo)致常染色體顯性(autosomal dominant,AD)遺傳PD,parkin、PINK1和DJ-1基因的突變則導(dǎo)致常染色體隱性(autosomal recessive,AR)PD。
3、 LRRK2基因有51個(gè)外顯子,編碼的蛋白多達(dá)2527個(gè)氨基酸,包含ANK、LRR、ROC、COR、Kinase和WD40等多個(gè)結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的PD相關(guān)突變?cè)贚RRK2的各個(gè)結(jié)構(gòu)域中均有分布,尤以位于Kinase結(jié)構(gòu)域的G2019S最為常見。LRRK2的分子量大約280KD,在腦和其它器官以及細(xì)胞系HEK293T中均可表達(dá),功能尚不清楚。已有的研究表明,LRRK2R1441C、G2019S、I2020T等PD相關(guān)突變導(dǎo)致LRR
4、K2激酶活性上升,細(xì)胞生活力下降,說明這些突變對(duì)細(xì)胞是有毒性的。而且,LRRK2參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元突起的形態(tài)建成,并在突觸囊泡蛋白的極性分布中起重要的作用。 Anti-LRRK2抗體是研究LRRK2功能重要的、必須的工具。通過DNAstar的Protean軟件分析LRRK2的氨基酸序列,選擇了三段長(zhǎng)度在100個(gè)氨基酸左右、抗原性強(qiáng)、親水性好的多肽片段,將其編碼的核苷酸序列構(gòu)建至原核表達(dá)載體pGEX-4T-2,原核表達(dá)和純化得到了GS
5、T融合蛋白,然后免疫新西蘭雄兔,獲得了效價(jià)高、特異性好的anti-LRRK2兔多克隆抗體??贵w用途分析實(shí)驗(yàn)表明,該抗體可用于Western B1otting,免疫組織化學(xué),免疫細(xì)胞染色等實(shí)驗(yàn)。 利用自制的anti-LRRK2抗體,繪制出了LRRK2在小鼠腦中的分布圖,發(fā)現(xiàn)LRRK2在鼠腦中是廣泛表達(dá)的,但各神經(jīng)解剖學(xué)部位間有重要的不同;Western B1otting的結(jié)果表明LRRK2在大鼠腦各部位均可表達(dá);在HEK293細(xì)胞
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