根除幽門螺桿菌及藥物治療對功能性消化不良影響的研究.pdf

1、背景和目的:功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是指存在一種或多種源于胃十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，并且缺乏能解釋這些癥狀的任何系統(tǒng)性、器質(zhì)性或代謝性疾病，這些癥狀包括上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹和早飽。根據(jù)其主要癥狀，功能性消化不良分為兩個亞組:餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)。文獻(xiàn)報道，F(xiàn)D作為最常見的功能性胃腸病之一，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為11.0％-29.2％，嚴(yán)重影響患者健康相

2、關(guān)的生活質(zhì)量，并且給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。值得注意的是，盡管FD被建議按癥狀標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，但其仍是一排他性診斷，缺乏病理學(xué)診斷依據(jù)。FD的病因目前仍然不甚明了，在一些研究中其發(fā)病機制被認(rèn)為與胃排空延遲、近端胃對食物的容受性下降、胃對擴張的高敏感性、十二指腸-空腸運動異常、精神心理因素及幽門螺桿菌感染等因素有關(guān)。從病理生理機制角度上來講FD很可能是一種異質(zhì)性疾病。
　　有研究發(fā)現(xiàn)FD病人較對照組的十二指腸粘膜內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞明

3、顯增高，并且嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度與早飽癥狀相關(guān)。這些有關(guān)FD病人嗜酸性粒細(xì)胞增高現(xiàn)象的研究為FD的發(fā)病機制提出了一個嗜酸性粒細(xì)胞假說:十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞的變化可能是FD的基本病理特征（并且可能是主要致病過程）。Gargala,Talley和Walker研究發(fā)現(xiàn)十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞的免疫激活與FD密切相關(guān)，而胃粘膜的嗜酸性粒細(xì)胞增高與FD無關(guān)。就上述現(xiàn)象有假說推測:某些原因促使嗜酸性粒細(xì)胞激活后脫顆粒并釋放多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)又輔

4、助肥大細(xì)胞釋放一系列化學(xué)物質(zhì)，后者誘發(fā)平滑肌收縮以致出現(xiàn)腹痛或進(jìn)食相關(guān)的臨床癥狀。如此看來，胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多這一表現(xiàn)至少可作為FD有用的生物標(biāo)記，并且這些強力的效應(yīng)細(xì)胞可能會成為這些相關(guān)疾病有價值的治療靶點。
　　有關(guān)H.pylori在FD發(fā)病機制中所扮演的角色一直以來頗有爭議，近期部分研究資料顯示根除H.pylori在治療FD時有少許但確切的益處。然而，另外一些薈萃分析研究結(jié)果表明在治療非潰瘍性消化不良時根除H.pylor

5、i并無多大價值。事實上，有關(guān)H.pylori在FD發(fā)病機制中的作用及FD治療時是否需根除H.pylori一直尚無定論。
　　對于FD的治療一直以來都頗具挑戰(zhàn)性。FD經(jīng)藥物治療后相關(guān)癥狀的改善常常是不完全的，其好轉(zhuǎn)率經(jīng)常不到60％。治療效果差很可能是因為FD為一異質(zhì)性疾病。一般來說，對FD病人的治療方法常?；谄渲饕Y狀。事實證明這種做法是實用的、有效的。質(zhì)子泵抑制劑、促動力藥、根除H.pylori及抗抑郁藥是治療FD的常用選擇。<

6、br>　　先前發(fā)表的文獻(xiàn)資料缺乏H.pylori清除或藥物治療與FD患者胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性的臨床前瞻對照研究。我們的研究目的有二:一方面，評價FD病人H.pylori根除前后及根除與否對癥狀的影響;另一方面，觀察H.pylori根除和藥物治療是否影響胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞。我們尤為關(guān)注的是在治療前后FD癥狀變化是否與胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞水平存在某種聯(lián)系。
　　方法:18-70歲符合RomeⅢ標(biāo)準(zhǔn)的FD成年病人納入本研究。對過去3個

7、月來腹部主要癥狀用腹部癥狀自評量表進(jìn)行問卷調(diào)查，并在三個時間點分別進(jìn)行評估。問卷內(nèi)容包括如下腹部癥狀:上腹痛、噯氣、早飽、餐后飽脹、惡心、嘔吐、干嘔、厭食、腹脹、上腹不適、咽下困難和胸骨后痛。
　　在不同時間點（第0周:基線，初始診斷和胃鏡檢查;第2周:藥物治療結(jié)束時;第6周:基線后6周）分別聯(lián)系病人詢問臨床癥狀，并記錄臨床癥狀。用5-point Likert量表評估癥狀分值，無癥狀、輕微、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重分別賦分0、1、2、

8、3、4分，并計算總分。
　　在基線時間點病人分別進(jìn)行胃鏡、活檢病理及14C呼氣試驗。所有病人的胃鏡檢查由2位內(nèi)鏡醫(yī)師在檢查前和檢查時不了解病人癥狀的情況下進(jìn)行。胃鏡檢查時活檢標(biāo)本分別取材于胃體（小彎側(cè)和大彎中部）、胃竇（小彎和大彎側(cè)）、十二指腸球部、十二指腸降部，每一部位取標(biāo)本2塊。第6周末部分病人復(fù)查胃鏡和活檢病理，H.pylori陽性病人復(fù)查14C呼氣試驗。活檢標(biāo)本福爾馬林固定、常規(guī)制成3μm層厚石蠟切片，進(jìn)行H&E和Wart

9、hin-Starry染色備用。H.pylori病理檢查陽性定義為Warthin-Starry染色病理切片上可見細(xì)菌，否則為陰性。
　　入組病人根據(jù)14C尿素呼氣試驗和Warthin-Starry染色結(jié)果分為H.pylori陽性組和H.pylori陰性組。H.pylori陽性組病人接受四聯(lián)抗幽門螺桿菌治療，依據(jù)根除結(jié)果，陽性組病人分為H.pylori根除組（A組）和H.pylori未根除組（B組）2個亞組。H.pylori陰性組病人

10、隨機分成2個亞組，分別給予埃索美拉唑鎂(C組)和替普瑞酮（D組）治療。在3個時間點（基線時、第2周和第6周）分別行腹部癥狀自評量表問卷調(diào)查，并用上腹痛、燒心、餐后飽脹和早飽的總評分作癥狀評估。胃十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞通過計數(shù)活檢部位（胃體、胃竇、十二指腸球部和降部）每5個高倍視野的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)之和進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩位病理科醫(yī)師在不明病例分組情況下分別對病理切片進(jìn)行閱片并進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。每一切片隨機選取5個高倍視野（放大倍數(shù)×40）

11、，計數(shù)每一高倍視野的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，計算5個高倍視野的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)之和。任一高倍視野的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)大于等于10個定義為嗜酸性粒細(xì)胞集簇現(xiàn)象陽性。
　　病人分組及治療情況如下:1.H.pylori陽性組（1組）:四聯(lián)抗幽門螺桿菌治療（埃索美拉唑鎂20mg，每日兩次;克拉霉素分散片0.5g，每日兩次;阿莫西林1g，每日兩次;枸櫞酸鉍鉀0.6g，每日兩次）。2.H.pylori陰性組（2組）:埃索美拉唑鎂20mg，每日兩次或替普瑞

12、酮50mg，每日三次，入組時病人依隨機數(shù)字表隨機用上述二者之一。3.H.pylori根除組（A組）:1組中成功根除H.pylori者。4.H.pylori未根除組（B組）:1組中根除H.pylori失敗者。5.埃索美拉唑組:2組中接受埃索美拉唑鎂治療者。6.替普瑞酮組:2組中接受替普瑞酮治療者。每組病人治療療程均為2周。
　　結(jié)果:
　　1.本研究共納入病人215人，其中Warthin-Starry染色和14C呼氣試驗雙陽性

13、者97例，雙陰性82例，Warthin-Starry染色陽性14C呼氣試驗陰性19例，Warthin-Starry染色陰性14C呼氣試驗陽性17例。研究過程中失訪12例（其中H.pylori陽性組7例，替普瑞酮組2例，埃索美拉唑組3例），由于難以忍受的腹瀉或胃部不適而中途退出者11例（其中H.pylori陽性組6例，替普瑞酮組3例，埃索美拉唑組2例）。最后完成試驗者人數(shù)分別為:H.pylori陽性組84例，H.pylori陰性組72例，

14、其中，納入A組58人，B組26人，C組36人，D組36人，第6周末復(fù)查胃鏡及病理活檢者在四組中分別為36、19、18和16人。H.pylori陽性組病人在6周末經(jīng)14C呼氣試驗證實幽門螺桿菌根除率為69.0％(58/84)。
　　2.H.pylori陽性組與H.pylori陰性組在基線時的癥狀評分無顯著差異。H.pylori根除組與H.pylori未根除組在3個時間點的癥狀評分均無顯著差異。
　　3.在基線時H.pylori

15、陽性組病人胃體和胃竇的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均較H.pylori陰性組明顯升高，而在十二指腸球部和十二指腸降部兩組間的嗜酸性粒細(xì)胞水平無顯著差異。
　　4.基線時H.pylori根除組與H.pylori未根除組在胃十二指腸4個活檢部位的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均無差異。在6周時H.pylori根除組在胃體和胃竇的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均較H.pylori未根除組明顯下降，而在十二指腸球部和降部兩組間的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均無顯著差異。
　　5.第2

16、周末時埃索美拉唑組和替普瑞酮組的癥狀評分均較基線時明顯改善。埃索美拉唑組在第6周末時癥狀評分較基線時也明顯改善，但替普瑞酮組未見顯著改變。基線時埃索美拉唑組和替普瑞酮組的癥狀評分無差異，但第6周末時前者較后者癥狀顯著減輕。
　　6.在基線或第6周末，埃索美拉唑組和替普瑞酮組兩組間在胃十二指腸4個活檢部位的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均無顯著差別。在第6周末埃索美拉唑組或替普瑞酮組的胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與基線時相比也均無顯著差異。
　　

17、7.基線時H.pylori陽性組胃體、胃竇粘膜嗜酸性粒細(xì)胞集簇現(xiàn)象出現(xiàn)率較H.pylori陰性組顯著增高，而兩組間十二指腸球部或降部嗜酸性粒細(xì)胞集簇現(xiàn)象發(fā)生率均無顯著差異。在6周末，H.pylori根除組與H.pylori未根除組相比及埃索美拉唑組與替普瑞酮組相比，胃十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞集簇現(xiàn)象出現(xiàn)率均無顯著差異。H.pylori根除組、H.pylori未根除組、埃索美拉唑組或替普瑞酮組其嗜酸性粒細(xì)胞集簇現(xiàn)象在治療前后均無差異。

18、　　結(jié)論:
　　1.H.pylori感染與FD病人胃粘膜嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)，但不影響十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平。
　　2.根除H.pylori能降低FD病人胃嗜酸性粒細(xì)胞，但不影響十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平。
　　3.H.pylori感染與FD患者的消化不良癥狀評分無關(guān)，并且H.pylori成功根除與否與病人癥狀改善無關(guān)。
　　4.埃索美拉唑和替普瑞酮均不影響H.pylori陰性FD患者的胃十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平

19、。
　　5.埃索美拉唑和替普瑞酮治療后的短期隨訪中，埃索美拉唑?qū).pylori陰性FD病人的治療效果優(yōu)于替普瑞酮。
　　6.FD病人經(jīng)H.pylori根除治療、埃索美拉唑或替普瑞酮治療后，其消化不良癥狀改善與十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量無關(guān)。
　　研究意義:
　　本研究通過觀察FD病人治療前后胃十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平的變化，發(fā)現(xiàn)H.pylori上調(diào)胃粘膜的嗜酸性粒細(xì)胞但不影響十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平，埃索美拉唑和