小劑量阿司匹林不同服藥時(shí)間對(duì)前列環(huán)素-血栓素平衡的影響.pdf

1、目的：血栓形成是缺血性血管事件基本的發(fā)病機(jī)制。引發(fā)血栓的原因很多，但血小板激活和血管損傷是最重要的兩大因素。因此，在現(xiàn)代心血管病的治療中，抗血小板聚集治療已成為最常用的療法之一。血小板具有黏附、聚集和釋放反應(yīng)的生理特性。在正常血液循環(huán)中，血小板之間既不發(fā)生粘連，也不在正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞上黏附。但當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性遭到破壞，膜下膠原組織暴露時(shí)，血小板就會(huì)黏附其上，發(fā)生聚集，并釋放許多活性物質(zhì)，促進(jìn)血小板血凝能力加速，誘發(fā)血管血栓形成。近

2、來研究表明血小板活性具有二十四小時(shí)節(jié)律變化，血小板活性、聚集能力、計(jì)數(shù)和平均容積等晨起較高。血栓形成還取決于血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)的平衡。TXA2是強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì)，使血小板聚集性明顯增高，是促進(jìn)和參與血栓形成的重要物質(zhì)。PGI2則可使血管舒張、血小板聚集性減小，有對(duì)抗血栓形成作用。 TXA2存在于血小板內(nèi)，PGI2則存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)血管損傷和血小板激活后即釋放到血液中發(fā)揮生理作用。因此，凡可使PG

3、I2/TXA2比值升高的藥都具有抗血栓作用。在抗血小板聚集藥中，阿司匹林的地位無可爭(zhēng)議，大量研究表明阿司匹林可顯著減少心血管事件的發(fā)生。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，阻止血小板內(nèi)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2，有效發(fā)揮抗血栓作用，同時(shí)阿司匹林也抑制了PGI2的產(chǎn)生，這對(duì)于抗血栓是不利的。另外，胃腸道反應(yīng)是阿司匹林的主要副作用，而前列腺素對(duì)胃粘膜屏障有加強(qiáng)的作用，阿司匹林能阻止前列腺素的合成。不同劑量的阿司匹林對(duì)PGI2-TXA2半衡的影響也不同

4、，關(guān)于阿司匹林的服用劑量問題做過許多研究，對(duì)國際上已經(jīng)完成的有關(guān)阿司匹林的大型臨床試驗(yàn)的分析表明，就抗栓而言，以75～150毫克/天劑量的阿司匹林用于高?；颊邍?yán)重血管事件的長期預(yù)防，在急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作期，則需要給予阿司匹林150～300毫克/天，劑量再增大時(shí)只能增加對(duì)胃腸道的毒性反應(yīng)。但是，關(guān)于阿司匹林的服用時(shí)間研究較少，且結(jié)論不一，本課題通過檢測(cè)PGI2和TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-

5、PGF1a)和血栓素B2(TXB2)的尿液濃度變化，觀察小劑量阿司匹林(100mg)不同服藥時(shí)間對(duì)血栓素-前列環(huán)素平衡的影響，為臨床合理使甩阿司匹林提供依據(jù)。 材料與方法：病例選擇：收集2004年10月～2005年9月在本院心血管內(nèi)科住院的穩(wěn)定型冠心病患者60例(男47例，女13例)，年齡35～70(53.5±9.3)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1979年WHO缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)的冠心病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿司匹林過敏、哮喘；各種血液病、出

6、血性疾病或有出血傾向；目前有明確活動(dòng)性消化性潰瘍；血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L；近4周內(nèi)有外傷和內(nèi)臟手術(shù)史(包括活體組織檢查)；近4周內(nèi)使用抵克力得、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、華法令、非甾體類抗炎藥、普通肝素和低分子肝素；嚴(yán)重肝腎功能不全及自身免疫性疾病。 方法：按入院順序隨機(jī)分為阿司匹林(拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈)晨服組(100毫克/天，8：00服藥)和晚服組(100毫克/天，20：00服藥)。兩組均于服藥前

7、及服藥后24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)尿液中的TXB2濃度；于服藥前及服藥后0～3h、3～12h、12～15h、15～24h檢測(cè)尿液中的6-Keto-PGF1a濃度，即晨服組于8：00～11：00、11：00～20：00、20：00～23：00、23：00～8：00四個(gè)時(shí)間段內(nèi)留取尿液，晚服組于20：00～23：00、23：00～8：00、8：00～11：00、11：00～20：00四個(gè)時(shí)間段內(nèi)留取尿液。 標(biāo)本的采集和檢測(cè)：采集的尿液離心后保存

8、于-80℃冰箱中。采用放射免疫法測(cè)定尿液中TXB2、6-Keto-PGF1a(放射性免疫盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所提供，測(cè)定儀器為FT-646A微機(jī)單頭放免儀，由北京核儀器廠生產(chǎn)，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作)的濃度水平。TXB2的批內(nèi)變異系數(shù)＜3.5％，批間變異系數(shù)＜10％，6-Keto-PGF1a的批內(nèi)變異系數(shù)＜3.5％，批間變異系數(shù)＜10％。 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)

9、用秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon配對(duì)法)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，p＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：由上可知，若冠心病患者早晨服用阿司匹林，6-keto-PGF1a/TXB2比值于8：00～11：00、23：00～8：00明顯高于晚服組，6-keto-PGF1a濃度也明顯高于晚服組，因血小板的活性、聚集能力、計(jì)數(shù)和平均容積等晨起較高，成為凌晨多發(fā)心血管事件的主要原因，且晚上服用阿司匹林能加強(qiáng)其胃腸道副作用，所以阿司匹林早晨服用較晚上服用更