孤獨(dú)癥易感基因neuroligin在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機(jī)制研究.pdf

1、T h e M e c h a n i s m R e s e a r c h o f A u t i s mS u s c e p t i b l eG e n e n e u r o l i g i n i na n s c r i p t i o n a l R e g u l a t i o nA D i s s e r t a t i o nS u b m i t t e d t oS o u t h e a s t U n

2、i v e r s i t yF o r t h e A c a d e m i c D e g r e eo f M a s t e r o f S c i e n c eB YS iL i uS u p e r v i s e db yP r o f ．M i n g F a n gI n s t i t u t eo f L i f eS c i e n c eS o u t h e a s t U n i v e r s i t

3、 y心E 2 0 1 4中文摘要中文摘要論文題目：孤獨(dú)癥易感基因n e u r o l i g i n 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機(jī)制研究研究生姓名：劉思導(dǎo)師姓名：方明( 教授)學(xué)校名稱：東南大學(xué)孤獨(dú)癥( a u t i s m ) ，又稱自閉癥或孤獨(dú)性障礙( a u t i s t i cd i s o r d e r ) ，是兒童精神發(fā)育障礙的代表性疾病之一。孤獨(dú)癥患者主要表現(xiàn)為社交障礙和獨(dú)立生活能力的喪失，造成極重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。近年來

4、，孤獨(dú)癥的發(fā)病率持續(xù)上升，受關(guān)注程度日益增高，但孤獨(dú)癥確切的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。孤獨(dú)癥呈現(xiàn)明顯的遺傳傾向，同時(shí)，得益于現(xiàn)代測(cè)序技術(shù)的飛速進(jìn)步，近年來尋找孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)基因成為研究該疾病機(jī)制的熱點(diǎn)。隨著越來越多新的相關(guān)基因得到鑒定，產(chǎn)生了一些新的病因假說，比較突出的有基因網(wǎng)絡(luò)假說，可以較好地解釋為什么功能多樣的基因突變會(huì)造成臨床上相對(duì)一致的孤獨(dú)癥表型。對(duì)孤獨(dú)癥患者的腦尸檢樣本深度序列分析則表明基因轉(zhuǎn)錄的異?？赡苁枪陋?dú)癥潛在發(fā)病機(jī)制之一。n

5、e u r o l i g i n ／n e u r e x i n ( n l ／n r x ) ，其編碼一對(duì)異源性突觸粘附分子，是研究最多的孤獨(dú)癥易感基因之一，它們主要在神經(jīng)發(fā)育過程中的突觸分化和突觸可塑性等過程發(fā)揮作用，并且它們的點(diǎn)突變或者拷貝數(shù)變異與孤獨(dú)癥的發(fā)生有著緊密的關(guān)系，但不清楚其中的分子機(jī)制。最近的研究表明，N e u r o l i g i n 在細(xì)胞膜上受到蛋白酶的切割，雖然目前并不清楚這種切割的生物學(xué)意義，但由此產(chǎn)

6、生的胞內(nèi)片段有可能進(jìn)入細(xì)胞核并直接調(diào)控基因表達(dá)。本文正是基于“N e u r o l i g i n 直接具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能”這一假說開展研究。我們以果蠅為模式生物，并以n e u r o l i g i n ／n e u r e x i n 為例闡述孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)基因?qū)D(zhuǎn)錄調(diào)控的影響，從而為孤獨(dú)癥發(fā)生的分子機(jī)制提供新的線索。以下是本論文中的主要結(jié)果：1 ．果蠅n e u r o l i g i n ／n e u r e x i n 對(duì)全基因