整合素α-,v-β-,3-拮抗劑的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、整合素αvβ3受體在腫瘤組織中的新生血管內(nèi)皮細胞膜有高度表達，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞的粘附，參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，在腫瘤生長中起重要作用。其功能受到抑制時，血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)凋亡，腫瘤生長受到抑制，甚至腫瘤消退。Αvβ3受體已成為新型抗腫瘤血管生成藥物研究的靶點之一，可能是攻克惡性腫瘤的突破口。本課題將利用計算機輔助藥物設(shè)計的方法，設(shè)計出對于αvβ3受體具有較強拮抗作用的新型化合物，為抗腫瘤藥物的設(shè)計和改造提供具體理論和實驗依據(jù)。<

2、br>　　 本課題研究的主要內(nèi)容包括：
　　 一、αvβ3受體拮抗劑藥效團的構(gòu)建
　　 選擇體外實驗中與αvβ3受體易于結(jié)合且拮抗活性較高(IC50<1.5 nmol·L-1)的四個類型的22個化合物為訓(xùn)練集。采用MSI公司的Catalvst程序，構(gòu)建整合素αvβ3受體拮抗劑藥效團模型。評價篩選出最佳藥效團含一個芳環(huán)中心，一個疏水中心和兩個氫鍵受體，其相關(guān)系數(shù)與權(quán)重值數(shù)系數(shù)為：RMS=0.44，Correl=0.90，

3、Weight=1.31，Config=16.26。藥效團模型與活性化合物匹配性良好，優(yōu)于已報道的藥效團模型。
　　 二、設(shè)計并合成目標化合物
　　 以αvβ3受體的內(nèi)源性配體被識別的部位RGD為先導(dǎo)化合物，從合成的現(xiàn)實性與合理性出發(fā)，利用生物電子等排體等原理對RGD進行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計得到一系列化合物。在生物信息平臺上與三維藥效團模型匹配，進行活性預(yù)測，從中篩選出目標化合物Ia～Id、Iia～Iid。
　　 本論文

4、共合成13個中間體與8個目標物，目標物均為新化合物未見報道，對目標物其進行類藥性分析，結(jié)果顯示，八個化合物中除了Iia毒性較大，有一定致突變性外，其他化合物都比較安全。
　　 目標化合物經(jīng)UV、IR、1H—NMR，13C—NMR等光譜驗證，輔以化合物性質(zhì)，以及反應(yīng)機理，結(jié)構(gòu)得到確證。
　　 中間產(chǎn)物3-芳香基戊二酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，本文就如何合成3-芳香基戊二酸的原料2，4-二乙?；?3-芳香基戊二酸二乙酯進行研究

5、并展開討論。
　　 三、初步生物活性研究
　　 利用MTT法檢測化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(ECV304)與宮頸癌細胞株(Hela)的抑制作用。實驗結(jié)果顯示目標化合物對ECV304和Hela的生長均有一定的抑制活性。在濃度為50μmol/L條件下，對。ECV304細胞生長的抑制作用大于50％，對Hela細胞生長的抑制作用大于40％，最高達78％。
　　 綜上所述，本研究的創(chuàng)新之處在于：構(gòu)建出優(yōu)于已報道的αvβ3受體

6、拮抗劑的藥效團模型，找到了具有新型結(jié)構(gòu)的αvβ3受體拮抗劑的先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成了八個未見報道的目標化合物。
　　 四、展望
　　 由于αvβ3受體在惡性腫瘤血管內(nèi)皮細胞表面中高度表達，細胞膜表面的αvβ3受體全被占據(jù)方能達到抑制血管內(nèi)皮細胞生長的目的。這也是本論文所合成的目標化合物對細胞的抑制活性并不是很強的原因之一。因此，在篩選αvβ3受體拮抗劑時，其選擇性將是一項非常重要的指標。
　　 有效地抑制血管生成有