谷氨酰胺酶抑制劑-968對細(xì)胞周期的影響及其與厄洛替尼的聯(lián)合用藥.pdf

1、乳腺癌是常見的惡性腫瘤,在我國,其發(fā)生率和死亡率都極高,嚴(yán)重威脅著人們的生活健康。雖然隨著 CT,MRI等現(xiàn)代化檢測技術(shù)的不斷發(fā)展,我們已經(jīng)能對大部分腫瘤做出早期診斷,但還有相當(dāng)一部分患者就診時已處于晚期,失去了手術(shù)切除腫瘤的機(jī)會。因此,化學(xué)治療在腫瘤的綜合治療中占據(jù)著極其重要的地位。此外,無論是將其作為主要治療手段(如:白血病,淋巴瘤),還是作為手術(shù)和放療的輔助治療,都對延長腫瘤患者的生存期和提高腫瘤患者的生活質(zhì)量有著極大的幫助。特別

2、是新輔助化療的實施,使得原本失去手術(shù)機(jī)會的患者重新手術(shù)成為可能。因此,癌癥的化學(xué)治療一直是研究熱點(diǎn),特別是一些療效確切,毒副作用小的新型化療藥物。
　　要研制出這些新型化療藥,我們需要從全新的角度出發(fā)來尋找可能的治療靶點(diǎn),而以腫瘤的代謝為基礎(chǔ),將會是解決這一問題的關(guān)鍵:我們知道,與正常細(xì)胞相比,癌細(xì)胞可以通過改變其代謝方式來滿足能量和生物合成方面的需求,這一改變主要表現(xiàn)在二個方面:其一,是 Warburg效應(yīng),即癌細(xì)胞即使在有氧的

3、情況下也會將大部分的葡萄糖酵解,從而產(chǎn)生 ATP維持其能量需求。但這一改變使得進(jìn)入三羧酸循環(huán)的底物減少,細(xì)胞沒有足夠的物質(zhì)用于生物大分子的合成,為了彌補(bǔ)這一缺失,腫瘤細(xì)胞又進(jìn)行了第二次代謝改變,即通過大量攝入谷氨酰胺,在谷氨酰胺酶的作用下將其轉(zhuǎn)變成谷氨酸,再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成α-酮戊二酸以補(bǔ)全三羧酸循環(huán),維持其生物合成的需求。因此,如何抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成谷氨酸的關(guān)鍵限速酶-谷氨酰胺酶成為研究熱點(diǎn)。找到針對該酶的特異性藥物將會對腫瘤的治療起著決

4、定性的作用。
　　化合物968即是這樣一種小分子藥物,它對細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺酶有特異性的抑制作用,能阻止谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成谷氨酸,從而抑制α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán),阻止腫瘤細(xì)胞中核酸,脂質(zhì)等必須生物大分子物質(zhì)的合成,使腫瘤細(xì)胞由于“饑餓”而死亡。前期的研究中,我們發(fā)現(xiàn)968對細(xì)胞周期有明顯影響。而細(xì)胞周期作為一個連續(xù)變化的過程,任何一個時期的阻滯,都會導(dǎo)致細(xì)胞生長的停滯或死亡。因此,進(jìn)一步明確968對細(xì)胞周期相關(guān)基因的影響,對了解藥物

5、的作用機(jī)制有著重要意義。
　　在研究中,我們發(fā)現(xiàn)隨著968作用濃度的升高,乳腺癌 MDA-MB-231和肺腺癌 HCC827( EP)細(xì)胞中 EGFR的蛋白水平規(guī)律下降,而在腫瘤中EGFR通常都是過表達(dá)的。那么968與 EGFR抑制劑-厄洛替尼聯(lián)用是否有協(xié)同作用,能否取得更好的療效,將會是我們后續(xù)的觀察重點(diǎn)。
　　作為一種新型藥物,968的作用機(jī)理還未深入研究,因此,我們將進(jìn)一步觀察其對腫瘤細(xì)胞生長的影響及篩選可靠的治療靶標(biāo)