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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:1.建立阿霉素腎病大鼠模型,目的為建立臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)與人類腎小球疾病相似的大鼠模型。2.將免疫抑制劑根據(jù)細(xì)胞周期序貫組合成不同的方案,應(yīng)用于阿霉素腎病大鼠模型,觀察腎臟病理改變、24小時(shí)尿蛋白定量、血生化指標(biāo)的變化,以及對(duì)足細(xì)胞相關(guān)因子、腎組織纖維化相關(guān)因子的影響,并探討其作用機(jī)理,為臨床上聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療腎小球疾病提供新思路。3.比較環(huán)孢素A與霉酚酸酯序貫及聯(lián)合用藥對(duì)阿霉素腎病大鼠的影響。4.建立根據(jù)細(xì)胞周期序貫聯(lián)合使
2、用免疫抑制劑治療腎小球疾病的臨床方案,進(jìn)行病例收集,觀察臨床療效。
方法:1.采用首次大劑量(6mg/kg)沖擊誘導(dǎo),一周后小劑量(4mg/kg)給藥的方法建立FSGS 腎病大鼠模型;以麗春紅S 法檢測(cè)24h 尿蛋白定量;全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、膽固醇(Chol)、甘油三酯(TG)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)的變化;光鏡、電鏡觀察腎臟病理變化;雙抗體夾心ELISA 方法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬
3、蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1);免疫組化方法檢測(cè)纖維連接蛋白(FN)、層粘連蛋白(LN)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)。2.設(shè)正常對(duì)照組(8只)、腎病組(8只)、MP+CsA+MMF 治療組(8只)、MP+CsA+CTX 治療組(8只)和MP+FK506+Rapa 治療組(8只);以麗春紅S 法檢測(cè)24h尿蛋白定量,全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清TP、ALB、Chol、TG、BUN
4、、Scr;光鏡觀察腎組織病理變化;雙抗體夾心ELISA 方法檢測(cè)血清MMP-2、MMP-9、TGF-β1;Westernblot方法檢測(cè)CTGF的表達(dá);免疫組化、免疫熒光和實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR 檢測(cè)足細(xì)胞nephrin、podocin和CD2 相關(guān)蛋白的表達(dá)。3.設(shè)正常對(duì)照組(8只)、腎病組(8只)、MP+CsA+MMF序貫治療組(8只)、MP+CsA+MMF 聯(lián)合治療組(8只);以麗春紅S 法檢測(cè)24h 尿蛋白定量;全自動(dòng)生化儀檢
5、測(cè)血清TP、ALB、Chol、TG、BUN、Scr及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST);光鏡觀察肝、腎組織病理變化。4.在臨床上收集行腎穿刺活檢術(shù)后明確為原發(fā)性腎小球疾病的病理類型,臨床表現(xiàn)為腎病綜合征,對(duì)激素依賴或抵抗的患者入組,根據(jù)個(gè)體情況選擇序貫治療方案,監(jiān)測(cè)尿液分析和紅細(xì)胞位相、24h 尿蛋白定量,及血清TP、ALB、Chol、TG、ALT、AST、BUN、Scr,血藥濃度等并跟蹤隨訪,觀察療效。
6、 結(jié)果:1.造模組大鼠24h 尿蛋白定量進(jìn)行性增加8周末達(dá)高峰。造模組大鼠在2周末、4周末、8周末和12周末與對(duì)照組相比,TP、ALB 隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低,TP在8周末最低;TG、Chol 隨時(shí)間逐漸升高,TG在8周末最高;BUN、Scr 無(wú)明顯變化。造模組在12周末可見(jiàn)部分腎小球出現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化。造模組隨著時(shí)間延長(zhǎng),血清中TGF-β1的含量升高,4周末達(dá)高峰;MMP-2、MMP-9 逐漸降低;腎組織FN、LN和CTGF的表達(dá)和
7、分布范圍均顯著增加。2.腎病組24h 尿蛋白定量與對(duì)照組比較,2周末、4周末、8周末、12周末均明顯高于對(duì)照組(P<0.01),三治療組大鼠24h 尿蛋白定量在8周末、12周末均明顯低于腎病組(P<0.05),治療組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),但高于對(duì)照組。腎病組TP、ALB 明顯低于對(duì)照組(P<0.01),腎病組TG、Chol 明顯高于對(duì)照組(P<0.01),治療組TP、ALB 明顯高于腎病組(P<0.05),治療組TG、Cho
8、l 明顯低于腎病組(P<0.05),治療組之間各生化指標(biāo)均無(wú)顯著差異。治療組腎臟病理較腎病組有所改善。三組治療方案均可降低大鼠血清中TGF-β1的含量,增加MMP-2和MMP-9的含量,同時(shí)抑制CTGF蛋白的表達(dá),其中尤其以MP+FK506+Rapa組合方案抑制纖維化效果顯著。腎病組大鼠nephrin和podocin蛋白及其mRNA的表達(dá)均明顯減少,實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR 檢測(cè)CD2APmRNA也明顯減少;三治療組nephrin、po
9、doein和CD2AP的表達(dá)和分布均有所恢復(fù)。3.比較CsA和MMF聯(lián)合和序貫用藥方案,兩者均可有效減低腎病大鼠的尿蛋白;均可升高TP和ALB,減少TG和Chol;改善腎病大鼠的腎臟病理;但聯(lián)合用藥組對(duì)腎病大鼠產(chǎn)生肝毒性。
結(jié)論:1.造模組在12周末可見(jiàn)部分腎小球出現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化。2.根據(jù)細(xì)胞周期序貫用藥方案對(duì)阿霉素腎病大鼠的病理變化均有顯著改善,可以有效減少阿霉素腎病大鼠的尿蛋白;升高TP和ALB,減少TG和Chol;
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