血管炎治療中免疫抑制劑的應用

1、,,,血管炎治療中免疫抑制劑的應用,,,,,主要內(nèi)容,? 免疫抑制治療方案的不確定性? 免疫抑制劑的分類,? 免疫抑制劑的作用機制,? 血管炎中免疫抑制劑的應用,血管炎治療中免疫抑制劑的應用,,一、血管炎的復雜性,? 疾病的分類—不同疾病,? 疾病的嚴重程度—同一疾病? 受累器官的差異—同一疾病,? 機體的反應性—同一疾病不同個體,一、治療方案的不確定性,,二、循證醫(yī)學(Evidence-Based Medicine)的尷尬,? 循

2、證醫(yī)學與經(jīng)驗醫(yī)學：推翻了太多的推斷、假說，,改變了我們的臨床實踐,? 科學研究中的急功近利：荷蘭學者的造假使得歐洲,心臟病協(xié)會的一個指南致80余萬人死亡；美國貝爾實驗室一名研究人員四年內(nèi)的17篇論文全是水貨；,美國婦女健康協(xié)會雌激素的替代療法被緊急叫停? 循證醫(yī)學的證據(jù)被不恰當?shù)睦茫褐扑幤髽I(yè)資助的,研究結(jié)果較其它資金資助的平均被夸大4倍,一、治療方案的不確定性,,三、大數(shù)據(jù)(big data)時代的來臨,? 沃爾瑪尿布與啤酒的故事

3、,? 醫(yī)療大數(shù)據(jù)：歷史、現(xiàn)狀與未來,? 醫(yī)療大數(shù)據(jù)對統(tǒng)計學的要求：樣本=全體，統(tǒng)計方,法=窮舉,一、治療方案的不確定性,,四、精準醫(yī)療(Precision Medicine),? 基礎：個體化醫(yī)療+基因測序技術(shù)進步+大數(shù)據(jù),? 我國的精準醫(yī)療已經(jīng)起步,? 精準醫(yī)療的實質(zhì)=精確診斷+精確治療,一、治療方案的不確定性,,分類方法,? 根據(jù)生物特性分類? 根據(jù)作用機制分類? 按代分類,? 根據(jù)合成方法分類,二、免疫抑制劑的分類,,??

4、,根據(jù)生物特性分為兩大類：非生物性制劑：①免疫親合素結(jié)合類包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制劑如雷帕霉素等；②抑制細胞分裂／核酸代謝包括非選擇細胞毒藥物如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和淋巴細胞選擇性如霉酚酸酯、來氟米特等；③自然物質(zhì)如皮質(zhì)激素類和雷公藤內(nèi)酯醇；④蟲草提取物FTY720。,二、免疫抑制劑的分類,,根據(jù)生物特性分為兩大類：,? 生物性制劑：①抗體類包括多克隆抗淋巴細胞如抗,淋巴細胞球蛋白、抗

5、胸腺球蛋白、鼠單抗如抗CD3及人體化單抗如抗IL一2Rα鏈；②融合蛋白質(zhì)如CTLA4 Ig③細胞因子及其受體IL-10、IL一4、TGFβ、IFNγ、IFNγ受體。,二、免疫抑制劑的分類,,根據(jù)作用機制又可分為五類：,? 細胞因子合成抑制劑：CSA類、FK506,? 細胞因子作用抑制劑：RPM、Leflunomide? DNA/RNA合成抑制劑：MMF、BQR,? 細胞成熟抑制劑：脫氧精胍素,? 非特異性抑制細胞生長誘導劑：SK

6、F105685,二、免疫抑制劑的分類,,根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為四類：,? 微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素,及其衍生物咪唑立賓等,? 完全有機合成物：烷化劑和抗代謝藥二大類。包括,激素類(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、環(huán)磷酰胺、,硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等,? 半合成化合物：霉酚酸酯、脫氧精瓜素等,? 生物制劑：抗胸腺細胞球蛋白、抗淋巴細胞球蛋白、,各種單克隆抗體等。,二、免疫抑制劑的分類,,????

7、?,根據(jù)其發(fā)展狀況，免疫抑制劑大致可分為第一代 如強的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白等第二代 包括環(huán)孢素類和他克莫司第三代 主要藥品為雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要為生物制劑包括各種單克隆抗體等,二、免疫抑制劑的分類,,近幾年出現(xiàn)的新免疫抑制劑，有的已被FDA批準：? 大環(huán)內(nèi)酯類：依維莫斯(Everolimus),作用機制類似,于雷帕霉素,? 生物制劑：貝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外區(qū)

8、融合蛋白，阿法賽特(Alefacept), 與人IgG1Fc區(qū)連接的淋巴細胞功能相關(guān)抗原3CD2結(jié)合部分,,? 蛋白酶體抑制物：硼替佐米(Bortezomib),? 單克隆抗體：依庫麗(Eculizumab),針對C5a，,ASKP1240，新的CD40單抗,? 來氟米特活性代謝產(chǎn)物類似物FK778 (manitimus)? JAK3 抑制劑,二、免疫抑制劑的分類,,,,,,,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,? 抗炎作用：抑制特異性和非特異

9、性炎癥，減輕急性炎癥期的滲出、水腫和炎性細胞浸潤減輕炎癥后期的纖維化、硬化,? 免疫抑制作用：抑制炎癥細胞反應、抑制炎癥介質(zhì),抑制細胞免疫、減少抗體、補體產(chǎn)生,? 其它,三、免疫抑制劑的作用機制,,雷公藤作用機制,? 誘導T淋巴細胞的凋亡,? 抑制淋巴細胞白介素2的產(chǎn)生及效應,? 抑制淋巴細胞的增殖,? 抑制核細胞因子NF?? B的活力，抑　　　制VEGF，抑制細胞粘附因子等,三、免疫抑制劑的作用機制,,免疫親和素類作用機制：

10、,三、免疫抑制劑的作用機制,MHC/Ag,TCR,Ca2+CALCINEURIN,PHOSPHATASE,BLOCK,CsA,FK506FKBP12,CYCLOPHILIN,NFAT Activation *NFAT*NFAT,,雷帕霉素作用機制：,三、免疫抑制劑的作用機制,Action of rapamycin,Rapamycin,No RapamycinReceptor ligat

11、ion,P,S,TOR,TORS,Active site,TOR autophosporylationactivates downstream events,e.g.P70 S6 kinaseactivates translation,Steric hindrance of function(autophosporylation ?)prevents activation oftranslati

12、on,FK-bindingprotein(FKBP)Serine,Rapamycin: FKBPcomplex,,硫唑嘌呤作用機制,? 通過在細胞分裂的S期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成,而發(fā)揮抑制T及B淋巴細胞的增殖作用,三、免疫抑制劑的作用機制,,環(huán)磷酰胺作用機制,? 通過對核酸復制的影響而發(fā)揮細胞毒作用，主要作,用于S期，使細胞分裂受阻于G2期之前，對靜止期,細胞無影響,三、免疫抑制劑的作用機制,,??

13、?,霉酚酸酯作用機制：MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性 的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導致細胞內(nèi) GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑， 細胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進行，因此驍悉不會引起骨髓抑制及肝腎毒性,三、免疫抑制劑的作用機制,,下圖總結(jié)了各種免疫抑制劑的主要作用環(huán)節(jié),三、免疫抑制劑的作用機制,Ther

14、apeutic,monoclonals,T-cell,Drugsandother,treatments,IL-2R,G0,G0,G1,S,G2/M,G1/0,STEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEIN,U. V.,CYCLOSPORINFK506STEROID,RAPAMYCIN,AZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLIC

15、,BREQUINAR,CYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYS,Activationby antigen,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,ANTI: TCRCD3CD4/8CD45RB,LFA-1ICAM1,ANTI-IL-2R±TOXINS,IL-2R,Cytokinesynthesis,,???,兒童期血管炎是一

16、類復雜的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)及嚴重性取決于受累血管的大小、部位、損傷的嚴重程度及基礎病理學發(fā)病機制除了遺傳背景及環(huán)境因素外，還與免疫包括體液免疫及細胞免疫功能異常有關(guān)，而感染往往是重要的誘因其治療往往需要包括皮膚科、風濕免疫科、心臟科、腎臟科、神經(jīng)科、消化科等多科協(xié)作,四、血管炎治療中免疫抑制劑應用,,用不用？用什么？單用還是聯(lián)用？怎么用？免疫抑制劑的應用原則：? 根據(jù)疾病的種類選擇? 根據(jù)疾病的嚴重性選擇? 根據(jù)

17、藥物的作用靶點選擇,四、血管炎治療中免疫抑制劑應用,,??????,IgA血管炎川崎病結(jié)節(jié)性多動脈炎ANCA相關(guān)性血管炎多發(fā)性大動脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,四、血管炎治療中免疫抑制劑應用,,診斷,以下肢為主的紫癜或瘀斑，加下列任何一條可診斷? 關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛? 腹痛,? 病理證實IgA沉積,? 腎臟受累（蛋白尿和/或血尿）,IgA血管炎(Henoch Schönlein Purpura),

18、,治療,? 輕型病例：皮質(zhì)類固醇應用有爭議，焦點在于能不能預防腎臟損害？關(guān)鍵在于劑量、療程，推薦：初,始足量，總療程3個月,? 嚴重病例：甲強龍沖擊(30 mg/kg ,≯1g)后足量強,的松口服，總療程根據(jù)病情決定,? 威脅生命的病例(可能需要血漿置換)：甲強龍+環(huán)磷酰胺(750mg/m2)雙沖擊，總療程同上(CTX總量≯150mg/kg),,IgA血管炎,,典型川崎病的診斷(AHA)：,發(fā)熱持續(xù)至少5天，加下列標準中的4

19、條,? 雙側(cè)結(jié)膜充血,? 唇及口腔的變化? 頸部淋巴結(jié)病? 多形性皮疹,? 四肢末端或會陰部改變排除類似表現(xiàn)的其它疾病,川崎病(Kawasaki disease),,不完全(Incomplete)川崎病診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標準<4條,? 雙側(cè)結(jié)膜充血,? 唇及口腔的變化? 頸部淋巴結(jié)病? 多形性皮疹,? 四肢末端或會陰部改變超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠脈異常,川崎病,,不典型(atypical)川崎病的診斷,發(fā)熱持續(xù)至

20、少5天，下列標準符合4條或<4條,? 雙側(cè)結(jié)膜充血,? 唇及口腔的變化? 頸部淋巴結(jié)病? 多形性皮疹,? 四肢末端或會陰部改變,其它器官受累的證據(jù)(消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞,神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼等),川崎病,,,治療,? 初治：病程10天內(nèi)阿司匹林+IVIG沖擊(2 g/kg)? 難治病例：約占大約9.4-23%，IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱或36小時內(nèi)再次發(fā)熱—第二次IVIG，無效甲強龍沖擊(1-3劑)或英夫利

21、昔單抗(infliximab ,5 mg/kg,抗TNFα)；其它治療，環(huán)孢素A(4 mg/kg/day，目標血濃度，60 -200 ng/mL)、CTX、MTX(每周10 mg/m2 )，日本還進行血漿置換、中性白細胞,彈性蛋白酶抑制劑；將來可能使用他汀類藥物及,IL1抑制劑,川崎病,,診斷,? 全身性炎癥伴壞死性血管炎的證據(jù)或中小動脈血管,造影異常，加下列標準中的一條：,? 皮膚受累（網(wǎng)狀青斑，結(jié)節(jié)，梗死）? 肌痛,?

22、 高血壓,? 周圍神經(jīng)病,? 腎臟受累（蛋白尿、血尿或腎功能下降）,結(jié)節(jié)性多動脈炎,,治療,? 誘導：強的松足量伴或不伴甲強龍沖擊+CTX沖擊,? 器官嚴重受累或威脅生命：血漿置換,? 維持：霉酚酸酯、硫唑嘌呤、MTX等,? 目前正在評估生物制劑的效果,皮膚型結(jié)節(jié)性多動脈炎有時需要免疫抑制劑治療,結(jié)節(jié)性多動脈炎,,ANCA相關(guān)性血管炎包括：,? 肉芽腫性多動脈炎(Granulomatosus withpolyangiitis ,GP

23、A),過去也叫威格勒肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)? 顯微鏡下多動脈炎(microscopic,polyangiitis ,MPA),? 嗜酸細胞肉芽腫性血管炎(Eosinophilic,granulomatosis with polyangiitis，EGPA orChurg-Strauss syndrome ,CSS),ANCA相關(guān)性血管炎,,肉芽腫性多動脈炎診斷,需要下列6條標準中的3個,? 肉

24、芽腫性炎癥的組織病理學證據(jù)? 上氣道受累,? 喉-氣管-支氣管受累? 肺臟受累（X片或CT）? ANCA陽性,? 腎臟受累（蛋白尿、血尿、紅細胞管型、壞死性寡,免疫性腎小球腎炎）,ANCA相關(guān)性血管炎,,?,MPA是壞死性的非肉芽腫型性的影響小血管的寡免疫性疾病。最常見的表現(xiàn)是肺臟毛細血管炎（間質(zhì)性肺炎/肺纖維化）及壞死性腎小球腎炎。1/3出現(xiàn)腎衰，100%有腎臟損害，包括高血壓、蛋白尿或血尿。腦缺血性損害（30%）及皮膚

25、壞死性血管炎（30%）常見，c-ANCA或p-ANCA陽性。,ANCA相關(guān)性血管炎,,EGPA還沒有兒科特異的診斷標準，使用的是美國風,濕病協(xié)會的標準。診斷要求下列7條中的6條：,? 1.哮喘病史,? 2.過敏史（季節(jié)、食物、接觸）? 3.外周嗜酸細胞>10%? 4.單個或多個神經(jīng)病變? 5.遷移性肺部侵潤,? 6.副鼻竇痛或X線片透光降低,? 7、活檢證實血管腔外嗜酸細胞侵潤。,ANCA相關(guān)性血管炎,,治療,? 誘導緩解

26、：兒童資料很少，主要參考成人：糖皮質(zhì),激素+CTX，近來的研究表明，生物制劑及血漿置,換效果不錯,? 維持治療：霉酚酸酯、硫唑嘌呤,? 難治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月,一次,ANCA相關(guān)性血管炎,,診斷(2009EULAR標準),? 主動脈或其主要分支及肺動脈血管造影的典型改變，,加下列標準之一：,? 周圍脈搏缺如或跛行,? 四肢血壓差>10mmH

27、g,? 主動脈或主要分支血管雜音,? 高血壓(收縮壓或舒張壓>95百分位)? 急性期反應蛋白升高(ESR/CRP),多發(fā)性大動脈炎,,治療,? 糖皮質(zhì)激素的誘導緩解率在60%，推薦劑量1mg，1-3月改為隔日頓服，維持1年以上，但在減量過程中50%復發(fā),? 器官嚴重受累或威脅生命：CTX沖擊,? 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗等的散在,報道,多發(fā)性大動脈炎,,附：血管外科治療適應癥,? Hypertension

28、from stenotic coarctation of the,aorta or renovascular disease.,? End organ ischaemia or peripheral limb,ischaemia.,? Cerebral ischaemia.,? Aortic or arterial aneurysms, or aortic,regurgitation.,多發(fā)性大動脈炎,,?,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（C

29、hildhood primarycentral nervous system vasculitis ，cPACNS），對兒童來說，往往是災難性的，如果早期診斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能被逆轉(zhuǎn)。,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,,,目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年,Calabrese的成人診斷標準：,? 健康兒童新出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害和/或精神癥狀+血,管造影或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的組織學證據(jù)，而沒有可以解釋的系統(tǒng)性疾

30、病。,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,,??,根據(jù)受累血管的大小和病程，將cPACNS分成三個亞型：血管造影陽性的非進行性的cPACNS血管造影陽性的進行性的cPACNS(診斷以后3個月內(nèi)出現(xiàn)新的損害為進展性)。這兩型患兒均為中等和大血管受累，臨床出現(xiàn)典型的神經(jīng)定位表現(xiàn)如一側(cè)感覺或運動神經(jīng)缺陷等，全身炎性標記物及腦脊液前者多正常，后者多升高。顱腦MRI見病變血管區(qū)域的缺血性改變，血管造影可以狹窄、扭曲、串珠狀改變甚至

31、閉塞。,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,,?,血管造影陰性的cPACNS本型患兒受累的小血管，除了彌漫或局灶神經(jīng)癥狀外，還可能有發(fā)熱倦怠等，炎性標記物正常，但腦脊液細胞增多，蛋白增加。MRI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)單發(fā)或多灶性改變，白質(zhì)及灰質(zhì)均可受累。,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,,??,非進展性的cPACNS的患兒，3-6月的肝素抗凝，然后持續(xù)阿司匹林預防卒中，強的松用否還有爭議后兩種類型患兒的治療除了抗凝外，包括每月CT