免疫抑制劑在腎臟病中的應用概要

1、免疫抑制劑在腎臟病中的應用,張宏北京大學腎臟病研究所北京大學第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科,2004 ADR,United State Renal Data System,全球透析人群的增長趨勢,腎臟疾病已成為全球共同關(guān)注的事件,Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients,,,,,,,,,,,,,,44.4,26.6,9.9,2.4,16.8,0,10,20,30,40,50,Dia

2、betes,mellitus,Hyper-,tension,Glomerulo-,nephritis,Cystic,kidney,disease,Other,From USRDS. Am J Kidney Dis. 1999;34(suppl 1):S63-S73.,% ofpatients,Primary Causes in Renal Diseases,Zhou FD. NDT. 2008 in press,腎小球疾病是我國ESR

3、D的主要原因,原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病系膜增生性腎炎IgA腎病膜性腎病膜增殖性腎炎 局灶節(jié)段性腎病,繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝腎炎丙肝腎炎… … …… … …,免疫介導的腎小球疾病,糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在腎臟疾病的治療中其重要的作用,糖皮質(zhì)激素的作用機理,糖皮質(zhì)激素受體（GCR）有核細胞都有GCR直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄10-100個基因具有糖皮質(zhì)激素反應元件直接抑制NF-?B→抑

4、制細胞因子的產(chǎn)生間接抑制NF-?B：I ?B影響轉(zhuǎn)錄后過程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)分泌,細胞因子: TNF?、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體: Ig ?鏈、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, Metaloproteinases,糖皮質(zhì)激素的作用機理（續(xù)）,抑制促炎癥因子IL-1~ IL-6, IL-13, GM-CSF, TN

5、F?減少炎癥部位白細胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-?B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,原發(fā)性腎病綜合征,單純性腎病綜合征,,,,,,青、少年起病,先用糖皮質(zhì)激素,有效（2-3月內(nèi)尿蛋白↓）,無效（時間）（激素抵抗）,逐漸撤藥,鞏固,尿蛋白↑（激素依賴）,,,,,,中老年起病,腎活檢診斷明確后用藥,決定是否加用細胞毒類藥

6、物,,,,,,,,,伴血尿、高血壓的腎病綜合征,,,,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,急進性腎炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）細胞型新月體為主時出現(xiàn)腎小球毛細血管和/或小動脈壞死時甲基強的松龍沖擊治療 口服激素+CTX,狼瘡性腎炎呈活動病變者呈腎病綜合征表現(xiàn)的過敏性紫癜腎炎?呈腎病綜合征表現(xiàn)的乙肝腎、丙肝腎??藥物過敏性間質(zhì)腎炎?,腎臟病常用細胞毒藥物及免疫抑制劑,Alkylating agents環(huán)磷酰胺 (CTX)苯丁酸氮芥

7、（瘤可寧）Immunophilin binding agents環(huán)孢素 A (CsA)普樂可復(FK506)雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)嗎替麥考酚酯 (MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor來氟米特(LEF)Others,細胞毒及免疫抑制劑作用機理,烷化劑

8、 B淋巴細胞 T淋巴細胞,MMF,環(huán)孢素AFK506,,,,,,,,,DNA和RNA從頭合成,LEF,,體細胞,calcineurin,Immunophilin (親免素) 結(jié)合劑,Immunophilin—可結(jié)合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,,Calcineurin,C

9、sA/CyPFK506/KFBPs,,-,,,TCR,,Src, Syk, Adaptors,,PLC?,,Ca 2+,,,,,NFAT,MEF2,NF?B,T-cell activation,,,,,,,Cytokine gene transcription,環(huán)孢素A（CsA）,二線藥物用于難治性腎病綜合征頓挫蛋白尿用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個月后緩慢減量共服半年

10、左右？,副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生,CsA的腎毒性,血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）：血栓性微血管病血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多） 系統(tǒng)性高血壓腎內(nèi)血管收縮腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎病：CIN,,,,PTC,間質(zhì)成纖維細胞,CsA,,,+,+,,↑TGFβ,,,Tubulotoxicity,,間質(zhì)纖維化,↑Collagen Synthesis,↓MMP

11、 Activity,ACEI,,,-,↑IGF-I,,,,-,FK506,最早應用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院牽頭完成膜性腎病的臨床觀察,FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察,5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d 維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量，6個月減至10mg/d-15mg/d觀

12、察6個月,劉玉春等。中國實用內(nèi)科 2004;24:175-176,療效及安全性,2例完全緩解，3例部分緩解SLEDAI：18±1.22下降為4±2.83血清白蛋白全部恢復正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉(zhuǎn)陰。腎功能恢復或保持正常4例重復腎活檢，AI由15.25±4.92顯著下降為3.25±1.71副作用：3例ALT升高、2例出現(xiàn)胃腸道癥狀、2例血糖升高、1例肺部感染，均為一過性

13、。,劉玉春等。中國實用內(nèi)科 2004;24:175-176,治療前后腎臟病理的變化（6月）,治療前,治療前,治療后,劉玉春等。中國實用內(nèi)科 2004;24:175-176,FK506治療膜性腎病的RCT研究,北京大學第一醫(yī)院浙江大學第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 復旦大學華山醫(yī)院 溫州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 上海交大仁濟醫(yī)院 南方醫(yī)科大學附屬醫(yī)院,背 景,特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成人原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型之一，其治療仍是目前臨

14、床工作中的難題。目前認為，聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有一定療效，后者主要包括烷化劑和calcineurin抑制劑等。,Kidney Int. 2002; 61: 349-50,Corticosteroid and alkylating agent,Chlorambucil: Kidney Int 1995, 48: 1600–1604, Cyclophosphamide: J Am Soc Nephrol 1998, 9:

15、 444–450,,Corticosteroid and calcineurin inhibitor,Recent Grade A evidence supports cyclosporine using as a first-line option in IMN,Kidney Int, 2001, 59: 1484-1490Kidney Int, 2001, 59: 1983-1994Kidney Int 2007, 72: 14

16、29–1447,D.Cattran et al: Kidney Int 2007 72, 1429–1447,,,他克莫司是一種新型的calcineurin抑制劑體外試驗表明，相對于CsA，他克莫司對antigen-driven T cell 的激活、細胞因子的產(chǎn)生以及淋巴細胞增殖的有較強的抑制作用來自腎移植的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司比CsA抗排異作用強且副作用小,Immunol Today. 1989; 10: 6-9BMJ. 199

17、9; 318: 1104-7.Transpl Int. 2005; 18: 379-84.Am J Transplant. 2004; 4: 937-45.,有安慰劑對照研究報道他克莫司單獨治療IMN有效。,Kidney Int 2007, 71: 924–930,問題,他克莫司聯(lián)合激素 vs. 經(jīng)典方案他克莫司的潛在腎間質(zhì)毒性？,目 的,通過與經(jīng)典方案對照的RCT研究來評價他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效和安全性。

18、,患者將按1:1比例隨機進入他克莫司組或CTX組他克莫司：起始劑量為0.1mg/kg/d，維持谷濃度5-10ng/ml，6個月；減量至2-5ng/ml，3-6個月CTX： 2mg/kg/天，累積劑量12g兩組病人均接受糖皮質(zhì)激素的治療：強的松1mg/kg/d，4周后逐漸減量。,治療方案,完全緩解：尿蛋白<0.5 g/d；SAlb正常；Scr及eGFR正常。部分緩解：尿蛋白0.5~3.49g/d且下降≥50%；SAlb≥30

19、g/L；腎功能穩(wěn)定。無效：不符合以上兩個標準者。復發(fā)：已經(jīng)獲得緩解者，24小時尿蛋白再次大于3.5g，祛除誘因（如勞累、感染等）2周內(nèi)不能恢復。,療效判定,Kidney Int 2007, 71: 924–930,Baseline,6個月的療效,The remission rate (CR+PR) was significantly higher in Tacrolimus group than that in CTX group

20、 at half year (93.9% vs. 70.4%，P<0.05),1年時的療效,There was no significant difference of remission rate between the two groups (79.2% vs. 69.2%，P>0.05),P=0.05,CTX,FK506,1年時的療效,復發(fā),Solid line: FK506Dash line: CTX,P=0.60

21、,復發(fā),不良反應,嚴重不良反應 （SAE）,1年以后重復腎活檢,P+ Tacrolimus (4.4mg/d) 6 casesMale 2, female 4Age 43-68y1CR, 4PR, 1NRP+CTX 2 casesMale 1, female 1Age 37,611CR, 1NR,病理類型的變化,P+FK5066 casesStage I?I 2cases:

22、1 CR, 1PRStage I ?II2cases: 1 PR, 1NR progressionStage II ?II2cases: 2PRH+CTX2 casesStage II ?II2cases: 1CR, 1NR,,腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化,P+ Tacrolimus no change in 4 casesmildly aggrava

23、ted in 2 cases* No typical signs of toxicity of calcineurin inhibitor (extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis )P+CTX no change in 1 casemildly aggravated in 1 case,FK506治療膜性

24、腎病的RCT研究結(jié)論,FK506聯(lián)合激素可用于特發(fā)性膜性腎病的治療短期療效優(yōu)于CXT聯(lián)合激素 臨床和腎臟病理上未見明顯腎毒性,Tacrolimus治療難治性IgA腎病 Tacrolimus in steroids resistant IgA nephropathy with nephrotic -range proteinuria——A Pilot Study,張 宏 呂繼成 王海燕北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨北京大學腎臟病研究所

25、衛(wèi)生部腎臟疾病重點實驗室,IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病,Fude Zhou, et al. NDT in press,大量蛋白尿是IgA預后不良強的危險因素,Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008Lv J Zhang H, et al. submitted,,542 IgAN，Mean FU 6.5y,IgA腎病呈腎病綜合征治療存在爭議,IgA 腎病大量蛋白尿治療,病理類型輕微——

26、糖皮質(zhì)激素緩解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174,病理類型重單純激素 ——療效 差環(huán)磷酰胺 ——臨床證據(jù) 缺乏霉酚酸酯 ——臨床試驗 存在爭議環(huán)孢素A —— 臨床試驗 否定,Feehally J, et al. JASN 2005,Tacrolimus therapy a new option

27、 for IgA nephropathy?,Tacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic syndrome including MN, FSGS,MCDTacrolimus maybe a new option for IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuria,研究設(shè)計,前瞻性、非對

28、照研究（prospective uncontrolled study)研究目的探討Tacrolimus對于伴有大量蛋白尿IgA腎病療效,入選標準,原發(fā)性IgA腎病年齡16－60歲臨床呈腎病綜合癥范圍蛋白尿eGFR >30ml/min.1.73m2經(jīng)足量強的松和環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯治療3月以上仍然腎病綜合癥不緩解病理排除病理類型輕微病變患者,治療方案,FK506：0.1mg/kg/d 血藥濃度控制在 5－10

29、ng/ml強的松： 0.5mg/kg/d,結(jié)果——基線臨床特征,* 用藥1.5月Scr升高至237umol/L停藥,結(jié)果－血壓平穩(wěn),結(jié)果－蛋白尿下降,結(jié)果－血清白蛋白水平,結(jié)果－腎功能,治療經(jīng)驗,FK506可以有效的降低IgA腎病患者蛋白尿水平治療作用在1－3月已經(jīng)明顯對于腎功能異常和伴有明顯腎間質(zhì)損害的患者使用，可能存在風險1名患者退出1名患者發(fā)生血肌酐輕度升高,結(jié)論,FK506可有效的控制難治性IgA腎病蛋白尿水平，