器官移植免疫抑制劑方案合理選擇與討論資料

1、器官移植免疫抑制劑方案合理選擇與討論,上海市第一人民醫(yī)院南京軍區(qū)福州總醫(yī)院譚建明,前 言,器官移植臨床應(yīng)用50年來，免疫抑制劑得到了飛速發(fā)展。從最初單一的硫唑嘌呤，到目前近十種強效免疫抑制劑問世。使臨床應(yīng)用有了多元化選擇。 如何合理應(yīng)用免疫抑制劑，成為移植醫(yī)師關(guān)注的熱門話題。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制方案 ：1986年,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制方案：

2、2001年,病例簡介,黑人婦女： 48歲， 原發(fā)?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡15年、口服了大量類固醇和硫唑嘌呤，血透治療6年。 肥胖（肥胖指數(shù)33kg/M2）、有高血壓家族史和個人史以及II型糖尿病家族史，無潛在性活體供腎者。 每月檢測PRA一次：DTT吸收前50%~80%、吸收后20%~40%。 因內(nèi)瘺處經(jīng)常出現(xiàn)血栓并發(fā)癥而11次住院治療。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,病例簡介,二年前她有一次機會接受尸腎移植。

3、 供腎來源于一位22歲的槍擊遇難者： HLA四個位點錯配、供體特異性T淋巴毒交叉配型試驗強陽性。 因此，放棄了這次移植。 此后，因葡萄球菌膿毒血癥住院，接受了一個療程的萬古霉素治療。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,病例簡介,四個月后，UNOS提供了1個HLA六抗原零錯配的腎臟。 供體 61歲，腦血管意外死亡、5年高血壓治療病史。 取腎時供體血肌酐為1.4mg/dl，最高曾達2.2mg/dl。腎組織活檢

4、提示16%的腎小球硬化、有“輕微”的間質(zhì)萎縮。 標準T淋巴毒試驗和流式細胞儀交叉試驗均為陰性，供、受體巨細胞病毒（CMV）抗體均陽性。 是否接受這種生理學條件下的“邊緣腎”？在與患者及腎病專家討論后，決定接受移植。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,病例簡介,移植技術(shù)成功。從取腎到腎血管吻合完畢耗時32小時。移植后供腎病理活檢顯示有廣泛的腎硬化伴中度慢性腎實質(zhì)損害。在低劑量多巴胺、生理鹽水和大劑量靜脈用速尿輸注下，移植最初1

5、2小時尿量從30ml/hr至60ml/hr不等。術(shù)后第1天，移植腎彩超提示無梗阻且腎實質(zhì)血供良好，舒張期血流逆向，阻力指數(shù)為1.1。術(shù)后第2天透析治療，因持續(xù)少尿，采用隔天血透。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,病例簡介,免疫抑制劑包括： 術(shù)中OKT3 5mg，術(shù)后每天OKT3 5mg至術(shù)后10天；強的松術(shù)中1000mg，術(shù)后第一天150mg，此后，每天遞減10mg/d； 每天靜脈給予更昔洛韋。 術(shù)后第七天，開始

6、使用CsA：4mg/kg、2/日，MMF 1500mg、2/日。 術(shù)后第10天，尿量穩(wěn)定增加，常規(guī)腎活檢取消。 最后一次血透是術(shù)后第10天，兩天后出院。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,病例簡介,出院后每2~3天門診隨訪。 術(shù)后24天，Cr降至3.8 mg/dl，隨后升至4.2 mg/dl，移植腎彩超無異常?；顧z示急性腎小管壞死恢復(fù)，腎小管炎癥相當于Banff II。采用甲強龍5 mg/kg/d沖擊三天，口服強的松劑

7、量迅速調(diào)整至20 mg/d。 術(shù)后6周，Cr降至2.2 mg/dl。 第一年末，Cr波動于2.2~2.5 mg/dl，24小時尿蛋白為2.5 g。移植腎活檢提示慢性移植物腎小球病變伴片狀間質(zhì)纖維化和小管萎縮。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,移植后免疫抑制劑用藥方案,討論內(nèi)容,本病例很能說明移植工作者面臨的許多“藥物多重選擇性問題”。試圖采用擴大化的用藥方案是否可以獲得較好的處理效果。困難的選擇：是否接受這個供腎？與理想

8、供腎相比，腎功能質(zhì)量減少了多少？這個特殊的腎臟是否該提供給她？,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,討論內(nèi)容,決定選擇免疫抑制方案的依據(jù)是什么？如何采取最好的方法以避免由于加強免疫抑制治療而潛在性引起危及生命的并發(fā)癥？經(jīng)歷了半輩子終末期腎病接受腎移植后，如何最大限度地保持移植物有功能存活？,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的發(fā)展,二十世紀六、七十年代，皮質(zhì)類固醇(Pred)、硫唑嘌呤(Aza)以及早期多克隆抗淋巴細胞抗體的使用，很大程

9、度上都是各個中心各自的經(jīng)驗總結(jié)，并沒有嚴密的多中心試驗或預(yù)先制定的終極目標。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的發(fā)展,70年代末80年代初，首次進行CsA臨床實驗時，其終極目標是“病人和移植物存活的改善”。事實上，CsA確實達到了這個目的。因當時腎移植效果相對較差，CsA帶來的顯著效果顯而易見：病人和移植物1年存活超過80%，具有非常顯著意義的改善。 在歐洲，CsA通常單獨使用，而美國，CsA常與強的松和Aza合并使用。

10、 這種聯(lián)合用藥稱之“三聯(lián)用藥方案”。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的發(fā)展,1985年，第一個單克隆抗體OKT3，能成功地逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)而應(yīng)用于臨床。但藥物的毒性限制了它在耐激素性排斥反應(yīng)中的應(yīng)用。在某些情況下，可作為多克隆抗體的替代藥物應(yīng)用于誘導(dǎo)治療。擁有了CsA、Aza、Pred和抗體誘導(dǎo)等這些藥物，90年代，器官移植的成功率高達90%以上，死亡率降到最低。但有效的免疫抑制劑并不多，相應(yīng)的組合方案

11、中藥物的變化也不大。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的發(fā)展,主要的變化發(fā)生在20世紀90年代:FK506被應(yīng)用于肝移植。在隨機臨床試驗中，可產(chǎn)生和CsA同樣的免疫抑制效果，病人和移植物的存活也不相上下。最終FK506作為CsA的替代藥物用于腎移植。當驍悉（MMF）與CsA，后來與FK506，以及和皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時，在降低急性排斥反應(yīng)方面比Aza更加有效。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的發(fā)展,兩種新的人源化單克隆抗

12、體: basiliximob (Simulect，舒萊)和daclizumab (Zenapax，塞尼哌)，于1998年用于腎移植。胸腺球蛋白，一種多克隆抗體，在歐洲應(yīng)用多年后在美國被批準用于治療急性排斥反應(yīng)。1999年后期，雷帕霉素加入到免疫抑制劑行列。當雷帕霉素與CsA和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用，能夠降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑方案設(shè)計的基本原則,目前，免疫抑制劑的多樣性使得人們在制定免疫抑

13、制方案時有了更多變動的可能性。器官移植中心往往鐘情于自己的用藥方案，這些方案常常根據(jù)局限性的經(jīng)驗反饋而得以提高。標準免疫抑制方案適應(yīng)于所有移植受體，但單卵雙生活體供者可能例外。由于移植術(shù)后最初數(shù)周或數(shù)月中（誘導(dǎo)期）急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率最高，此后（維持期）漸漸減少，所以免疫抑制劑在早期階段的用量最大，此后漸漸減少，用于長期維持。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,應(yīng)用CsA還是FK506？,兩種中任何一種都是目前移植免疫抑制劑的主力雖然兩者

14、之間有許多明顯的不同，但實際上都是非常類似的強效免疫抑制劑?；钚宰饔枚际亲钄嗉毎|(zhì)磷酸脂酶的鈣調(diào)神經(jīng)素，從而阻斷了關(guān)鍵細胞因子基因，特別是IL-2活性因子穿透細胞核膜的過程。兩種藥物的腎毒性均已證實，在病理上無法區(qū)分。轉(zhuǎn)移生長因子（TGF-β）在急、慢性腎毒性和惡性腫瘤的自然發(fā)生發(fā)展過程中可能起關(guān)鍵作用。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,應(yīng)用CsA還是FK506？,CsA和FK506對移植物長期存活的影響并無差異，其選擇很大程度上取決于它

15、們的副作用。例如： FK506對胰島細胞的毒性比CsA大，并被臨床證實，尤其在非洲裔美國人中更加明顯。因此，在非洲裔美國人占多數(shù)的中心，CsA可能是個更好的選擇——因為使用FK506可能使術(shù)后糖耐量異常的患者增多。FK506更適用于青少年和曾行整容術(shù)者，因為使用CsA可能導(dǎo)致整容部位出現(xiàn)顯著變化。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,應(yīng)用CsA還是FK506？,CsA因其神經(jīng)系統(tǒng)副作用較輕，可能更適用于一部分特定患者。盡管FK506

16、對胰島細胞的毒性較大，但由于免疫抑制作用更強，胰腎聯(lián)合移植可能更傾向于應(yīng)用FK506。在美國，腎移植術(shù)后免疫抑制劑方案中以CsA為基礎(chǔ)的患者大約占70%，其他為FK506。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,使用何種輔助免疫抑制劑？,“輔助用藥”指已經(jīng)使用或是正在開發(fā)的，能與鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑合用以增強免疫抑制作用并能降低急性排斥反應(yīng)的藥物。 美國大部分移植中心作為預(yù)防用藥目的，在移植術(shù)后即刻開始使用免疫抑制輔助用藥；而有些地方是在出

17、現(xiàn)急性排斥時才采用輔助藥物治療。在許多中心，由于能更好的降低急性排斥的發(fā)生率，MMF已取代Aza。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,使用何種輔助免疫抑制劑？,雷帕霉素 (Sirolimus)在1999年后期應(yīng)用于臨床生化特性與FK506十分相似，結(jié)合同一種受體，但作用方式獨特。它以蛋白質(zhì)為作用靶點，即雷帕霉素靶受體(TOR)，在細胞周期發(fā)揮關(guān)鍵作用，但不抑制鈣調(diào)神經(jīng)素。目前還不清楚雷帕霉素在什么時間、什么范圍內(nèi)取代MMF。雷帕霉素和M

18、MF都可以與CsA和皮質(zhì)類固醇合用。注冊后研究顯示：MMF、FK506和強的松可構(gòu)成一個有效的聯(lián)合用藥方案。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,使用何種輔助免疫抑制劑？,最初人們認為雷帕霉素和FK506不能同時使用，因為它們結(jié)合同一受體 (FK相關(guān)蛋白)。但此后的初步研究提示兩者聯(lián)合應(yīng)用也是可行而有效的。因為即使兩者聯(lián)合應(yīng)用，其受體也不會飽和。雖然雷帕霉素和MMF沒有作過直接比較，但雷帕霉素似乎更為有效，而且副作用不同。特別需要指出的是雷帕

19、霉素可能對脂類代謝有不利的影響，而MMF可能有胃腸道副作用。雷帕霉素和MMF對血液系統(tǒng)的影響程度類似于Aza。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,抗體誘導(dǎo)治療,多種抗體類藥物應(yīng)用于臨床移植中，或者用于治療急性排斥反應(yīng)，或者用于移植早期的免疫抑制誘導(dǎo)治療?？贵w誘導(dǎo)治療一般指移植后頭7天～14天使用OKT3或多克隆抗體（ATGAM或胸腺球蛋白）。鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑撤除或保持最小劑量，直到抗體誘導(dǎo)治療療程結(jié)束前2-3天。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心

20、,抗體誘導(dǎo)治療,使用OKT3或多克隆抗體的誘導(dǎo)方案意味著在移植早期可以選擇性使用鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑。采用抗CD25單抗治療，則推薦與鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。在所謂“連續(xù)治療”方案中，采用OKT3或多克隆抗體治療，只有在腎功能指標降低到一個特定水平（例如，血肌酐3mg/dl）時，才能使用鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑。一旦鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑濃度達到一個合適水平，則中止抗體誘導(dǎo)治療。如果患者的移植物功能良好，抗體治療也可以只持續(xù)數(shù)天。,上海市器官移植臨床

21、醫(yī)學中心,抗體誘導(dǎo)治療,對大部分病人來說，抗體誘導(dǎo)治療并不能延長移植物長期存活。但免疫學高危人群、非洲裔美國人、兒童及移植物功能延遲（DGF）的患者可能會得益于抗體的使用。抗體誘導(dǎo)治療可使需要應(yīng)用抗驚厥類藥物治療的病人施行移植成為可能。因為這類藥的使用很難使移植早期鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑的血藥濃度達到治療水平。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,抗體誘導(dǎo)治療,使用多克隆抗體可以避免OKT3引起的首劑副作用。但OKT3使用方便，價格相對便宜。在常

22、用的多克隆抗體中，胸腺球蛋白可能比ATGAM更有效。有證據(jù)表明在移植前即刻給藥可以降低DGF的發(fā)生率，其可能的機制是減少了粘附分子的表達。使用OKT3或多克隆抗體可能會使移植后惡性腫瘤和機會性感染輕微而有限的升高。如果延長抗體治療時間或重復(fù)使用，危險性將會增加。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,抗體誘導(dǎo)治療,在大多數(shù)移植中心，由于MMF和抗CD25單抗的有效使用，OKT3和多克隆抗體的使用已漸漸減少。兩種抗CD25單抗daclizu

23、mab和basiliximob十分相似。從療效角度來講，與安慰劑相比，兩種藥物都能使急性排斥發(fā)生率降低約15%，而且副作用很少。已批準的用藥方案，basiliximob(術(shù)日20mg和術(shù)后第4天20mg)比daclizumab(術(shù)日1mg/kg，以后每兩周給藥1次，共5次)更方便。然而，短期使用daclizumab 也是有效的。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,補充用藥,鈣離子通道阻斷劑：通常為鹽酸地爾硫卓和維拉帕米。在標準方案中，這類藥

24、物具有許多潛在的優(yōu)勢：除降血壓作用外，能減少鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑引起的血管收縮、保護移植物缺血再灌注損傷以及減少腎毒性。能與鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑競爭性地被P450酶系統(tǒng)清除，從而提高鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑的血藥濃度，減少其用量。本身具有某些內(nèi)生性免疫調(diào)節(jié)活性，這與細胞內(nèi)鈣濃度調(diào)節(jié)蛋白基因活性有關(guān)。據(jù)報道，治療方案中常規(guī)使用鈣通道阻斷劑，可以將移植物一年存活率提高 5%~10%。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,補充用藥,HMG輔酶A還原酶抑制劑（

25、HCRIs）已被證實能安全地降低心臟移植患者的血脂水平，減少臨床嚴重排斥反應(yīng)的發(fā)生。 腎移植患者的初步研究結(jié)果也有類似作用。作用機制可能與HCRIs能夠抑制自然殺傷細胞的細胞毒活性有關(guān)。同時，HCRIs能夠顯著地減少心血管病變的危險性，對長期存活患者具有重要意義。因為心血管疾病是移植后的主要并發(fā)癥和致死的主要原因。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,補充用藥,在現(xiàn)代免疫抑制方案中，感染的預(yù)防依然非常重要。 新的藥物或新的治療

26、方案對病人的死亡率和移植物長期存活率的影響都不大。所以，任何可監(jiān)測出的機會性感染和惡性腫瘤的增加必須花大力氣去治療。第一，小兒肝移植接受FK506治療者，與EB病毒相關(guān)的淋巴組織增生性疾病發(fā)生率顯著增加。第二，雷帕霉素Ⅱ期臨床試驗時，由于未使用常規(guī)預(yù)防用藥，暴發(fā)了致命性的卡氏肺囊蟲性肺炎感染。更昔洛韋和復(fù)方新諾明（CoSMZ）成為器官移植免疫抑制方案中的“無名英雄”。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,標準免疫抑制劑方案組成成份,標準劑

27、量免疫抑制劑經(jīng)活檢證實的急性排斥發(fā)生率,免疫抑制劑的撤除,多種有效的免疫抑制藥物激勵我們嘗試將標準免疫治療方案中副作用大的藥物撤除或使用最小劑量。最有希望成為這種嘗試的是皮質(zhì)類固醇或鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的撤除,類固醇撤除是指移植后類固醇不連續(xù)應(yīng)用，和不用類固醇是有區(qū)別的。后者是指不用激素，僅在排斥反應(yīng)時使用類固醇激素。不用激素在歐洲雖有報道，但在美國很少見。在聯(lián)合應(yīng)用CsA和雷帕霉素方案中，美國

28、已進行了多中心試驗來重新評價撤除激素的效果。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的撤除,類固醇撤除是一個誘人而令人擔心的方案。 在一組移植物功能良好，沒發(fā)生過急性排斥，接受CsA和MMF標準劑量的患者中，從移植術(shù)后第4個月開始了一項隨機、雙盲撤除類固醇的臨床試驗。這項試驗被中途放棄，原因是類固醇撤除組有高達20%的患者發(fā)生急性排斥，而對照組中只有5%。因此，撤除類固醇只適用于移植術(shù)后至少幾個月、近期沒有發(fā)生或再發(fā)排斥反應(yīng)，而

29、且移植物功能優(yōu)良的患者。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的撤除,撤除類固醇并沒有對激素相關(guān)的副作用（如骨病和高血脂等）帶來明顯的益處。因為人們推測大多數(shù)熟知的與激素有關(guān)的問題是由于移植早期大劑量應(yīng)用激素引起的。許多研究者指出，撤除類固醇的病人有可能遭受移植物功能長期惡化的危險。所以，對那些熱衷于成功撤除類固醇的報道需要謹慎地評價。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑的撤除,在CsA、FK506、MMF和雷帕霉素的臨床試驗中

30、，這些藥物都是長期維持服用的。并沒有就停用這些藥物后的安全性進行嚴密的研究。在某些穩(wěn)定的患者中停藥或減量也許是可行的。為對這個方案的安全性有一個明確的答案，有關(guān)的隨機試驗正在進行中。同時還在進行中的試驗是在聯(lián)合使用MMF、雷帕霉素、抗CD25單抗的方案中，使用小劑量的鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑以維持較低水平的目標濃度。這些方案的潛在性好處在于能夠維持有效的免疫抑制狀態(tài)，同時使近期和遠期的腎毒性降至最低。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑方案

31、的個體化,所有病人在排斥反應(yīng)發(fā)生機率、移植物丟失以及藥物副作用等方面不盡相同。免疫抑制劑用藥方案要將這些情況仔細考慮在內(nèi)。多次移植的患者和體內(nèi)預(yù)存抗體水平高的病人需要更強的免疫抑制治療。年輕患者的免疫反應(yīng)機制更活躍，常規(guī)使用抗體誘導(dǎo)治療將是有益的。而老年患者對強力免疫抑制治療的耐受性降低。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑方案的個體化,種族差異對腎移植成功與否的影響是一個值得仔細討論和研究的課題。在使用FK506、MMF和雷帕

32、霉素的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國人需要更大劑量的免疫抑制藥物才能獲得和白種人一樣的免疫抑制效果。在美國，無論活體還是尸體移植，非洲裔美國人移植物存活率要比白種人低10%～20%。多種因素用于解釋這種低存活率，包括依從性差、社會經(jīng)濟因素、黑人廣泛的高血壓病史、更強的免疫反應(yīng)性以及免疫抑制藥物體內(nèi)的高代謝率等。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,免疫抑制劑方案的個體化,所有供腎在對免疫或非免疫損傷的易感性方面也不盡相同。接受活體親屬移植的受者，

33、尤其是單卵雙生子之間的移植，可能只需較少的免疫抑制劑。相反，有過DGF的移植腎容易發(fā)生急性排斥和慢性移植物失功。尤其是HLA錯配時，早期功能恢復(fù)緩慢的移植腎同樣如此。DGF還是長期存活患者死亡的危險因素。與供體相關(guān)的許多因素，如供體的死因、器官恢復(fù)的環(huán)境、移植物缺血再灌注損傷、DGF以及不良的長期預(yù)后等，都是相關(guān)因素。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,開始的免疫抑制劑采用OKT3抗體誘導(dǎo)治療之所以應(yīng)用抗體誘導(dǎo)是

34、因為她是非洲裔人種、存在細胞毒抗體、高齡供者和死因，以及供腎從美國東海岸運到西海岸導(dǎo)致冷缺血時間延長而增加了DGF和早期急性排斥反應(yīng)的危險。選擇OKT3而不用ATGAM，是因為給藥方便。胸腺球蛋白是不可取的。未用抗CD25單抗，是因為抗CD25單抗的注冊臨床效果是在低危人群中取得的。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,選用CsA不用FK506，因為她是移植后糖尿病的高危者，如非洲裔黑人、肥胖、有糖尿病家族史。選

35、擇MMF作為輔助用藥是因為它比Aza更有效。雷帕霉素是不合適的。 MMF的劑量是1500mg、2/日，而不是常規(guī)的1000mg、2/日，是因為有證據(jù)表明非洲裔美國人需要更大劑量的免疫抑制劑才能獲得和非非洲裔美國人一樣的降低急性排斥危險的效果。強的松是標準的逐漸減量方案。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,給予更昔洛韋，以預(yù)防CMV感染。由于應(yīng)用了OKT3，而且有證據(jù)顯示供、受體均有CMV感染史，所以她是CM

36、V高危人群。Bactrim（TMP-SMX）和制霉菌素是用于預(yù)防口腔念珠菌感染、尿路感染和卡氏肺囊蟲性肺炎感染。使用地爾硫卓作為抗高血壓用藥方案的組成部分，同時使小劑量使用CsA成為可能并避免CsA濃度波動。Atorvastatin用于降血脂，并具有潛在的免疫學益處。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,移植后4周，采用大劑量皮質(zhì)類固醇治療，因為可能出現(xiàn)了輕度急性排斥反應(yīng)、具有急性腎小管壞死的背景以及慢性組織學改

37、變。對大多數(shù)輕度排斥，大劑量皮質(zhì)類固醇沖擊治療是一線方案。對再發(fā)或首次出現(xiàn)的嚴重排斥反應(yīng)，尤其是血管性排斥，通常使用抗體治療。這名患者接受了OKT3誘導(dǎo)治療，在移植后頭8周內(nèi)再次使用抗體治療極可能出現(xiàn)淋巴組織增生癥，應(yīng)盡可能避免使用。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,移植術(shù)后一年，出現(xiàn)了慢性移植腎失功的征象?，F(xiàn)在的這個術(shù)語，以前不確切地稱之為“慢性排斥反應(yīng)”，是由免疫性和非免疫性因素引起的病理過程?；仡櫺苑治?/p>

38、顯示她的急性排斥反應(yīng)增加了慢性移植腎失功的危險性。盡管免疫抑制方案有效，慢性移植物失功還是發(fā)生了，很可能是由DGF引起的。供體的不利因素，通過加速衰老的過程，進一步對移植腎長期功能造成損害。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,至今缺乏對慢性移植腎失功的最佳治療方案，很難設(shè)計出能有效解決慢性移植腎失功的臨床試驗方案。1. 增加免疫抑制劑通常無效，而且有害。2. 加大鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑會增加腎毒性。3. 正在對增加

39、MMF、減少CsA劑量的免疫抑制方案進行評估，其結(jié)果尚不確定。4. 嘗試用雷帕霉素取代具有腎毒性的鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑的方案仍然是試驗性的。相似的用藥方案在自體腎慢性腎衰的治療中證明有效。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,5. 使用ACEIs和AⅡ受體阻斷劑控制血壓有助于減緩移植物失功的進程。6. 腎移植術(shù)后晚期死亡的最常見原因是心血管疾病。目前冠心病的高危因素多種多樣，而在移植術(shù)后人群中關(guān)于這些因素的直接研究還沒

40、有，但也許可以從普通人群的相關(guān)介紹中得到有益的推斷。因此應(yīng)特別強調(diào)控制血脂水平和血壓，鼓勵減肥和規(guī)律性體育鍛煉。注意預(yù)防動脈粥樣硬化的高危因素可能是成功的腎移植術(shù)后病人提高長期存活率的最重要方面。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,本例患者的免疫抑制劑選擇,如何處理好這個病人，擺在醫(yī)護人員面前的困難無疑是獨一無二的。雖然術(shù)后第一年免疫抑制用藥方案的選擇是成功的，但移植腎的質(zhì)量可能要幾個月或幾年才能恢復(fù)。任何免疫抑制劑或治療方案，無論多么有

41、效，都不可能使一個“邊緣腎”達到“理想”供體的腎臟的水平。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,目前免疫抑制劑選擇方案,CsA+MMF (Aza) +Pred (抗體誘導(dǎo)？)FK506+MMF (Aza) +Pred (抗體誘導(dǎo)？)CsA (FK506) + Pred (抗體誘導(dǎo)？)CsA (FK506) +Rapa +Pred (抗體誘導(dǎo)？)Rapa+MMF+Pred(?) + (抗體誘導(dǎo)？)Rapa + FTY-720 + (抗體

42、誘導(dǎo)？)MMF (Aza) + Pred,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—個體化前景,研制新免疫抑制劑的成就遠遠大于誰來接受這些藥物除HLA完全相配的同胞間移植外，可預(yù)測適合于每個患者的有效免疫抑制和組織相容性標記物還未找到。Hutchinson(譚建明) ：受者的某些細胞因子基因多態(tài)性與細胞因子產(chǎn)物和排斥危險性增加相關(guān)。對這種基因多態(tài)性的認識，最終可能導(dǎo)致更多地個體化治療方案另一種免疫抑制方案是開始不用過多的免疫抑制劑，

43、如不用皮質(zhì)類固醇或輔助用藥，僅在發(fā)生急性排斥時再增加免疫抑制劑。這種方案在歐洲比美國更流行。出于急性排斥對長期移植腎存活影響的關(guān)注，人們傾向于在移植早期就強化免疫抑制治療。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—系列活檢,DR. David和他的同事最先評價了“系列活檢” (protocol biopsy)的作用。在他們的研究中，提出了“亞臨床”急性排斥反應(yīng)的新概念。它可定義為輕度的淋巴細胞浸潤而沒有血清肌酐水平的升高。對這類急性排斥

44、反應(yīng)予以治療可能會改善移植物長期功能。如果這種觀察的重要性被確認，那么，“系列活檢”的概念引入到常規(guī)隨訪中來，無疑會對合理應(yīng)用免疫抑制劑治療起指導(dǎo)作用。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—系列活檢,“系列活檢”還應(yīng)包括移植時的基礎(chǔ)活檢(baseline biopsy)。這樣就可明確移植前的免疫性和非免疫性損傷，同時更準確地解釋術(shù)后的病理活檢結(jié)果。基礎(chǔ)活檢必須由外科醫(yī)生正確地實施。緊貼腎包膜下區(qū)域的活檢是不合適的，因為那是腎臟非常

45、不典型的部分，尤其是老年的供體，腎包膜下區(qū)域的組織有一定程度的缺血損傷。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—系列活檢,許多免疫抑制劑試驗都包括了基礎(chǔ)活檢和系列活檢在參加臨床試驗的患者中這肯定是合適的。目前還不清楚所獲得的信息能在多大程度上影響常規(guī)臨床隨訪。需要指出的是，臨床試驗中說服穩(wěn)定的患者接受“系列活檢”比較困難。而經(jīng)治內(nèi)科醫(yī)生對這些監(jiān)測措施的熱情也不盡相同，因此，活檢資料的統(tǒng)計學分析常常是不完整的。,上海市器官移植臨床醫(yī)學

46、中心,熱點討論—FK506與多瘤病毒,人類多瘤病毒感染很常見。可能早已存在而被忽略了在嚴重免疫抑制的病人，這種病毒在臨床上已經(jīng)存在。由于嚴重排斥對治療無反應(yīng)，使得要進一步強化免疫抑制治療，通常腎臟被丟失。它的病理學表現(xiàn)很狡猾，以至于你會懷疑它的存在；活檢樣本顯示有嚴重的腎小管間質(zhì)性腎炎，伴有大量的核內(nèi)嗜堿小體。采用多瘤病毒單克隆抗體特殊染色，能夠肯定診斷，血漿病毒DNA能夠鑒別診斷。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—FK50

47、6與多瘤病毒,大部分病例發(fā)生在接受FK506治療的病人，但FK506典型的用法是用于抗體誘導(dǎo)或其他藥物治療無效后的“拯救性”治療。這種特殊感染對FK506是否有特異性，值得懷疑。而且這種危險性也不影響藥物的選擇。相反，這種病毒提醒我們要始終考慮感染科常說的“免疫抑制劑網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)”感染性疾病，并避免在現(xiàn)在已經(jīng)非常有效的藥物基礎(chǔ)上過度加強免疫抑制方案。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—“邊緣腎”與雙重移植,雙重移植是指同時移植兩個老年

48、“邊緣腎”。使用兩個來源于兒童供體的“全體腎臟”也是另一種雙重移植。這兩種策略都是基于最大限度地利用有用的尸體供腎來源。有時不用“邊緣腎”，是因為移植一個擔心它不能為受體提供足夠的腎功能。現(xiàn)在有些中心建議60歲以上的供體如有腎功能損傷或取腎時病理活檢顯示有顯著的組織學損傷時，將供者的兩個腎臟同時移植給受體。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—“邊緣腎”與雙重移植,雙重“邊緣腎”移植后的早期經(jīng)驗顯示：其移植腎存活率和腎功能與老年供

49、體單個腎移植的效果相當。老年受體可能更適合于老年供腎，因為老年人需要的新陳代謝可能較低。是否應(yīng)當移植一個腎或兩個腎臟，尚缺乏可接受的統(tǒng)一性指導(dǎo)標準。應(yīng)由各個移植中心自己作出決定。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—“邊緣受體”,“邊緣受體” ？ 移植病人中有吸毒者、治療依從性很差的病人、60歲以上而無法列入移植名單的老年受者以及難以找到合適供腎的患者等。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—“邊緣受體”,依從性問題引發(fā)

50、了移植免疫抑制劑錯綜復(fù)雜的討論據(jù)報道，腎移植中，臨床依從性差的病人占15%-20%。尤其重要的是它增加了有害免疫學事件甚至是死亡的危險性。許多社會和人口統(tǒng)計學差異影響這種不依從性出現(xiàn)的可能性。包括低年齡、精神疾病背景、社會經(jīng)濟狀況低下、資金缺乏和濫用藥物等。不依從性使移植物丟失率增加3～5倍，往往是晚期移植物丟失的常見原因。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—“邊緣受體”,移植界對不依從性的處理，要從國家和個人兩個層次提高水平

51、。通過進入醫(yī)療人壽保險、推薦取消免疫抑制藥物的醫(yī)保報銷限制等措施，以緩解病人的財政困難。發(fā)展和保持患者和醫(yī)護人員之間的良好信任關(guān)系永遠是取得最佳效果的關(guān)鍵。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—雷帕霉素,完成臨床試驗后，雷帕霉素作為全量CsA的輔助用藥進入臨床移植領(lǐng)域。這種聯(lián)合用藥方案可能并未完全利用好它的特點，可能這并不是雷帕霉素的常規(guī)用法。在歐洲，雷帕霉素已經(jīng)不與鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑合用了，其效果與CsA相似。移植界擔心雷帕霉

52、素和CsA這兩種藥物全量使用的毒副作用太大。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—雷帕霉素,初步的研究報道，雷帕霉素與小劑量FK506或MMF合用是安全而有效的。雷帕霉素與FK506及daclizumab合用，不用皮質(zhì)類固醇，已在胰島細胞移植的免疫抑制用藥方案中首先成功地使用。精確評價這一合并用藥的臨床試驗正在進行中。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—雷帕霉素,小動物模型研究中，通過誘導(dǎo)反應(yīng)性T細胞凋亡，阻斷共刺激分子可產(chǎn)生

53、免疫耐受效應(yīng)。鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑通過阻斷細胞凋亡的信號而損害這種效應(yīng)，而雷帕霉素可以增強細胞凋亡，提高移植物的免疫耐受。這些觀察具有十分重要的臨床意義。因為聯(lián)合應(yīng)用目前的免疫抑制劑，通過細胞凋亡更選擇性殺死活化T細胞，可能最終導(dǎo)致全球性免疫抑制用藥方案的重大改進。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,中國人免疫抑制劑維持方案,熱點討論—CI減量或撤除,病人選擇：CAN病人的入選標準如下： 有臨床和病理學診斷，通過腎功能變化的趨勢注定會發(fā)

54、展為腎功能衰竭。研究的理論依據(jù)是通過減少有腎毒性的CI用量，減輕腎臟的負擔，從而防止腎功能下降甚至重建腎臟功能。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,撤除CI的方法：逐漸減少CsA 或FK506劑量至原劑量的50%，評價這種減藥方法對移植腎功能的影響。對那些腎功能嚴重不全的病人（血肌酐300～400μmol/L），嘗試完全停用CI。具體方法為每2~3個月減少原劑量的25%，整個減藥過程通常為3~6個月。,上海市器

55、官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,由于公認的臨床效果和預(yù)防停用CI后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，使用MMF代替硫唑嘌呤治療。常規(guī)劑量為2g/天，根據(jù)需要進行調(diào)整以避免不良反應(yīng)。平均劑量為1.5g/天（腎功能嚴重不全的病人除外）。強的松劑量未作更改，維持標準最低劑量(0.1mg/kg/d)。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,在標準方案中，當移植腎功能建立時（血肌酐低于 3.0mg/dL），加用CsA 或FK5

56、06。移植術(shù)后6個月內(nèi)，CsA12小時（C0）的血藥濃度為275-325ng/ml, tacrolimus為10-12ng/ mL。隨后的治療過程中，CsA-C0的血藥濃度為175-200ng/ml、FK506為8-10ng/mL。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,早期的研究是比較分析使用MMF前后腎功能減退程度，以確定CI減量是否對腎功能的下降產(chǎn)生影響。經(jīng)病理證實為CAN的患者減少CsA劑量的同時轉(zhuǎn)換為 MM

57、F。79%以上的患者組織病理學證實有慢性排斥、纖維化和腎小管萎縮。在移植早期，患者接受抗淋巴細胞誘導(dǎo)、Aza、類固醇治療，一旦移植腎功能恢復(fù)，加用CsA。進入研究階段，則停用硫唑嘌呤，改服MMF 1g 、2/日，同時CsA劑量減少到基礎(chǔ)水平的50%，類固醇劑量不變。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,在減少CsA劑量，改用MMF后，28例患者中21例移植腎功能明顯改善，僅有一例出現(xiàn)移植腎功能持續(xù)下降。通過對腎移植

58、術(shù)后頭6個月和減藥后頭6個月的觀察，進一步肯定了早期MMF干預(yù)得出的結(jié)論。這種效果的出現(xiàn)，是由于CsA減量或停用后糾正了急性血流動力學的改變所致。通過square方法分析顯示，大部分患者停用CsA以后確實有助穩(wěn)定移植腎功能。隨后開始對服用FK506的患者進行研究。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,病理證實為CAN，并有腎功能減退（平均血肌酐水平為2.8mg/dL[252?mol/L]）的118例患者進行分析。所

59、有患者在移植術(shù)后平均853天減量或停用CI（CsA 或FK506）。CI減量或停用后平均隨訪651天。其中67例環(huán)孢素A減量（血藥濃度從235ng/ml減至132ng/ml），33例FK506減量（血藥濃度從12.1ng/ml減至9.7ng/ml），18例得以停用環(huán)孢素A或FK506。MMF的平均劑量為1.5g/天，強的松0.05-0.1mg/kg/d。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,停用CI的患者都出現(xiàn)了明顯

60、而緩慢的血糖水平下降(140至117.4mg/dL, p<0.05)和血清膽固醇水平降低(232.4降至194.7mg/dL, p<0.05)。結(jié)果有半數(shù)患者移植腎功能有明顯改善。雖然只有少數(shù)（18例）停用CI，但大多數(shù)腎功能有明顯改善（占90%）。盡管還需長期隨訪來了解停用CI對腎功能改善的潛在價值，但目前的結(jié)果提示停用CI比適當減量更有益于腎功能改善。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,排斥反應(yīng)：

61、118例病人在隨訪期間（平均651天），有33例移植腎功能異常而進行了61次活檢。服用MMF 2g/d治療的患者中9例“輕微或臨界”急性排斥。經(jīng)類固醇激素治療并未導(dǎo)致移植腎丟失。但尚不能肯定這些組織學改變是否真正為排斥反應(yīng)的證據(jù)。4例應(yīng)用FK506和小劑量MMF（500-1000mg/d）的患者出現(xiàn)了急性排斥，其中3例為輕微型、1例為 Banff IA型。經(jīng)類固醇激素治療，未出現(xiàn)移植腎丟失。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI

62、減量或撤除,排斥反應(yīng)：3例依從性較差的患者，出現(xiàn)輕微、輕度和Banff IIB型排斥反應(yīng)各1例，其中1例移植腎丟失。最終停用CI，服用MMF1.5g/d的患者中有2例急性排斥反應(yīng)，1例輕微、1例Banff IA。經(jīng)類固醇激素治療而愈，未出現(xiàn)移植腎丟失。沒有患者需要重新服用CI或加大其劑量。研究結(jié)果表明整個干預(yù)措施是安全的，急性排斥反應(yīng)風險小。但這些患者均是術(shù)后二年以上，且無近期（1年內(nèi)）急性排斥史的病人。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中

63、心,熱點討論—CI減量或撤除,組織學變化：通過對研究對象每年一次的移植腎活檢評價其組織學變化，特別是通過血管緊張素II（AII）、血管緊張素I型受體（ATI）和TGF-?組織染色法來檢測這些組織學變化，顯示這些細胞因子與環(huán)孢素A介導(dǎo)的腎臟纖維化和疤痕形成有關(guān)。環(huán)孢素A血藥濃度的緩慢下降與AII 和ATI組織染色、疤痕及染色面積明顯減少關(guān)聯(lián)(與CsA減量，p<0.05)，尤其是這種染色標志物的減少與間質(zhì)纖維化、血管硬化和血管透明

64、變性顯著相關(guān)。,上海市器官移植臨床醫(yī)學中心,熱點討論—CI減量或撤除,組織學變化：CAN減量一年后腎活檢發(fā)現(xiàn)，TGF-?和TGF-?Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受體的染色組也有明顯減少。提示腎臟TGF-?表達的減少可能是移植物纖維化減少的基礎(chǔ)。同時發(fā)現(xiàn)CI劑量的減少與腎小管細胞凋亡（采用TUNEL檢測來評價）和P53免疫組化染色的減少顯著相關(guān)。其他研究也證實環(huán)孢素A介導(dǎo)的腎臟纖維化與凋亡及P53基因表達增加有關(guān)。 二者均為CAN