mmf2016b01+狼瘡腎炎的免疫抑制劑治療

1、狼瘡腎炎的免疫抑制劑治療--指南解讀及臨床研究,目錄,病例分享指南解讀(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)MMF作用機理MMF治療LN的重要臨床研究,病例分享,說明：此部分內容請醫(yī)生分享用諾頓成功治療狼瘡腎炎的病例（添加后此段文字刪除）,2012版指南解讀(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN),指南解讀,指南,２０１２,２０１２,２０１２,２０１２,PUMCH,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及LN,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sys

2、temic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病；血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征；在美國，初診時，約35%的SLE患者為LN；10年內進展為LN的比例為50%-60%；在亞洲，LN的發(fā)病率更高，初診時，約21-65%的SLE患者為LN；10年內進展為LN的比例為40%-82%。,狼瘡性腎炎（LN）定義-ACR,持續(xù)蛋

3、白尿＞0.5g/24h 或＞3+ *伴或不伴細胞管型包括：紅細胞、血紅蛋白、顆粒型、管型、混合型* **尿蛋白/肌酐>0.5mg/mg可以替代24小時尿蛋白定量，* *“活動的尿沉渣”（無感染和藥物情況下>5個RBC/HPF，>5個 WBC/HPF）可以替代細胞管型。,最理想的是腎病理證實免疫復合物介導的腎小球腎炎符合LN?；陲L濕病學家和腎臟病學家的意見的診斷是有效的。,腎穿刺適應癥,EULAR建議考慮：孤立

4、性腎小球血尿、孤立性白細胞尿（排除感染、藥物后）、少見的尿檢正常但腎功能衰竭GFR 9 cm和/或腎疾病活動性證據，尤其是蛋白尿和活動性沉渣（異形紅細胞：即小球來源的）,和/或白細胞和/或細胞管型,國際腎臟病學會/腎臟病理學會ISN/RPS 2003 分類標準,LN分類標準---ACR與EULAR-EDTA推薦,使用免疫抑制劑治療的時機(III、IV型LN),對于III、IV型LN，EULAR、ACR、KDIGO均推薦使用激素+MM

5、F/CYC,使用免疫抑制劑治療的時機(單純V型LN),EULAR：尿蛋白>1g/24小時(經RASS系統(tǒng)阻滯劑后)，首選激素+MMFACR：當尿蛋白>3g/24小時，首選激素+MMFKDIGO：持續(xù)存在NS范圍尿蛋白，不存在NS范圍尿蛋白時，根據腎外臨床表現，使用激素+MMF/CNI/CYC/AZA,LN治療的目標（EULAR）,最終目標: 長期保護腎功能，預防復發(fā)，避免治療相關的損害，改善生活質量和生存率完全緩

6、解：尿蛋白/肌酐＜50 mg/mmol（尿蛋白100mg/mmol；部分緩解后UPCR翻倍且>200mg/mmol；,誘導治療免疫抑制劑方案,免疫抑制劑維持治療治療方案（III/IV型LN）,ELUAR：初始治療使用MMF并且有效果的，維持治療建議繼續(xù)使用MMF,治療狼瘡性腎炎（III/IV型LN）-ACR,Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of

7、Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,低劑量CTX，靜注0.5g/2w，共6次，,高劑量CTX，靜注0.5-1g/m2，每月一次共6次，,或,ACR：《狼瘡性腎炎篩查、治療、管理指南》2012：V型LN治療流程[無增殖改變伴腎性

8、蛋白尿（>3g/24h) ],Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,治療狼瘡性腎炎（ V型LN）,免疫

9、抑制劑治療方案調整時機,指標監(jiān)測及隨訪-EULAR,活動性LN檢查指標：每次隨訪時：監(jiān)測體重、血壓、Cr、GFR、血白蛋白、尿沉渣、C3、C4、ds-DNA水平，血常規(guī)抗磷脂抗體和血脂在基線和定期隨訪GFR、尿蛋白、血紅蛋白和血壓能預測LN長期預后隨訪頻率在初次診斷或復發(fā)隨訪2-4周一次，根據病情，監(jiān)測腎和腎外活動3-6月一次，長期隨訪,輔助治療,充分使用HCQ：更高的腎反應率、較少的腎病復發(fā)和減少腎損害尿蛋白≥0.5g/2

10、4h或尿蛋白/肌酐比>50mg/mmol時或高血壓，應用ACEI或ARB，血壓控制目標?130/80 mmHg血脂異常時使用他汀類藥物直至LDL-CH2.58mmol/L（100mg/dl）,輔助治療,中高滴度抗磷脂抗體服用阿斯匹林和/或抗凝治療補充鈣和維生素D用非活疫苗提高免疫力腎病綜合癥（白蛋白低于20g/L）：抗凝治療,懷孕,MMF比CYC更適合需要保留生育能力的人（包括男性和女性）EULAR：若準備懷孕，提前3月

11、停用MMF及CYC，提前4月停用生物制劑ACR：懷孕前6周停用MMF計劃懷孕條件（EULAR）：病情穩(wěn)定且疾病不活動；UPCR 50 ml/min可接受服用藥物：HCQ、小劑量潑尼松、AZA或CYA在懷孕期間，不應停藥在懷孕期間，注意監(jiān)測C3C4下降水平，警惕先兆子癇，LN活動或病情加重，可以加用相關藥物,ALNN（亞洲狼瘡腎炎聯盟）----來自亞洲的數據,流行病學：亞洲SLE患者中LN的發(fā)病率為40-82%，明顯高于

12、白種人治療現狀：在經濟條件和醫(yī)保較好的地方，MMF使用越來越多但總體而言，由于經濟條件和醫(yī)保條件的限制，治療仍以CYC為主長期生存質量曲線表明，經MMF誘導治療的患者長期生活質量高于經CYC誘導治療的患者，實際上MMF的治療費用可抵消并發(fā)癥帶來的治療費用；隨著專利藥到期治療費用下降，以及醫(yī)療保險的發(fā)展，越來越多的患者能夠使用MMF治療,MMF劑量及減量方案--ALNN,MMF誘導治療：1.5-2g/d第一年維持治療：1.5g

13、/d以下第二年維持治療：1g/d以下，兩年以上MMF誘導治療后并用MMF維持治療24個月以上，復發(fā)率顯著降低,MMF作用機理,免疫抑制劑的發(fā)展及分類,喬國芬、婁建石主編，2010年第2版《藥理學》；第十七屆國際器官移植大會,傳統(tǒng)免疫抑制劑與新型免疫抑制劑,療效經典確切價格便宜非特異性作用毒副作用明顯,特異性作用療效確切毒副作用較少價格較高,免疫抑制,,嗎替麥考酚酯的作用機理,高特異性抑制T、B淋巴細胞的增殖抑制黏附分

14、子的活性，從而減少淋巴細胞和單核細胞在炎癥組織中的聚集抑制動脈平滑肌細胞、纖維母細胞和內皮細胞的增殖,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,,抑制免疫反應，減少免疫反應對自身組織的損傷,MMF高特異性抑制TB淋巴細胞的增殖,Orvis AK, Wes

15、sonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陳朝生. 新型免疫抑制劑麥考酚酯酸. 中國新藥與臨床雜志 2000;19(1):51-3.。 喬國芬, 婁建石. 主編. 《藥理學》第2版. 北京大學醫(yī)學出版社 2010,245.,,狼瘡腎炎是一種免疫復合物介導性腎炎；抗DNA抗體(特別是抗

16、雙鏈DNA抗體)是SLE的標志性抗體；MPA(MMF體內水解產物）可限制CD4+T細胞的活性，從而減少B細胞活動性，減少的抗ds-DNA抗體的分泌；抗ds-DNA抗體結合腎小球內膜細胞、近端腎小管內皮細胞、腎間質細胞后產生的免疫復合物，經補體激活途徑引發(fā)的下游炎癥細胞和炎癥分子，以及纖維化分泌的相關物質，可被MPA有效抑制。,Q Tang ，Mycophenolic acid upregulates miR-142-3P/5P an

17、d miR-146a in lupus CD4 þ T cells， Lupus (2015) 0, 1–8Yang Yang ，The effect of mycophenolic acid on epigenetic modifications in lupus CD4+ T cells， Clinical Immunology (2015) 158, 67–76Susan Yung ，Mechanisms of ki

18、dney injury in lupus nephritis – the role of anti-dsDNA antibodies， September 2015 | Volume 6 | Article 475,MMF對抗ds-DNA抗體的作用—免疫抑制以外的抗炎抗纖維化,MMF治療LN的重要臨床研究,ALAMS研究,全球最大，唯一雙盲隨機對照研究 （循證醫(yī)學A級證據）,誘導期治療：開放性設計計劃入組460例,維持期研究：隨

19、機雙盲計劃入組370例,研究設計：誘導治療+維持期研究,Gerald B. Appel, et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導治療方案：激素+MMF/CYC,Gerald B. Appel, et al.

20、 Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導治療結果：MMF與IVC相當,兩組緩解率總體上相當：MMF組185例中有104例 (56.2%) 緩解， IVC組185例中有98 例(53.0%) 緩解。,Gerald B.

21、Appel, et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導治療不良反應：總體不良反應發(fā)生率兩組相當,總體不良反應發(fā)生率兩組相當,Gerald B. Appel, et al. Mycophenolate Mofet

22、il versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,227位III，IV，V型LN患者，年齡12~75歲，隨機雙盲實驗，隨訪36個月，經過口服MMF或靜脈CTX誘導治療（按1:1比例分至兩組）,維持期研究：MMF vs. AZA,MMF無治療失敗和無腎病復發(fā)優(yōu)于AZA,無治療

23、失敗比例,無腎病復發(fā)比例,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,安全性：MMF優(yōu)于AZA,因AE退出試驗的病例數AZA組明顯高于MMF組在與非狼瘡相關的SAE中，白細胞減少發(fā)生率AZA組明顯高于MM

24、F組,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,維持緩解和預防復發(fā)：MMF優(yōu)于AZA,MMF治療失敗的比例為16.4%（19/116),顯著優(yōu)于AZA組的32.4%（36/111),其作用與誘導治療、種族

25、或地域差異無關。,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,在腎功能受損嚴重的患者中的比較： MMF對改善eGFR有顯著作用,ALMAS研究中，選取eGFR<30ml/min/1.73m2的患者3

26、2例進行進行統(tǒng)計分析，其中，20例隨機分至MMF組，接受3g/dMMF治療，12例隨機分至CYC組，接受iv.CYC 、0.5-1g/m2/月治療。對于腎功能受損嚴重的患者，兩組對治療的緩解率和不良反應發(fā)生率相當但是，MMF對改善eGFR有顯著作用。,Michael Walsh, MD, et al. Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Ne

27、phritis With Poor Kidney Function: A Subgroup Analysis of the Aspreva Lupus Management Study. Am J Kidney Dis. 61(5):710-715.,MAINTAIN研究,維持期研究：105例隨機雙盲研究，比較MMF與AZA作為LN的維持期治療,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,預防腎病復發(fā)：MMF與AZ

28、A相當,誘導緩解：激素及CTX維持治療：AZA：2mg/kg/day，52例MMF：2g/d，53例,Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephriti

29、s Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,維持治療療效：MMF 及 AZA相當,Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Ne

30、phritis Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,十年隨訪結果：MMF與AZA相當,十年結果顯示，MMF與AZA在進入ESRD、尿蛋白復發(fā)、SCr等方面，MMF與AZA相當,Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression

31、 in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,香港擴展研究：從誘導緩解延續(xù)至維持治療,IV型狼瘡腎炎病人64例 MMF組中7例、CTX-AZA組中5有膜型特點；50例為新初治 (每組25人)，14例為復發(fā)病人,Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Myc

32、ophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance Treatment for Diffuse Proliferative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,MMF （33例）（2.0g/d）,觀察指標：系列血肌酐水平、復發(fā)、CrCl、感染、終末期腎衰或死亡的復合終點,隨機分組,CTX-AZA組（31例）（C

33、TX：2.5 mg/kg；AZA：1.5-2.5 mg/kg）,誘導治療緩解：兩組相似,緩解率：兩組相似 (P = 0.878)到達完全緩解時間：兩組相似 (P = 0.851),Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Mycophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance Treatment for Diffuse Prolif

34、erative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,達到緩解后無復發(fā)生存率：MMF或CTX-AZA效果相當,MMF (n = 32),CTX-AZA (n=30),,P=0.338,Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Mycophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance

35、 Treatment for Diffuse Proliferative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,MMF聯合激素治療LN長期隨訪數據MMF vs. AZA vs. CNIs,65位患者(III/IV±V型LN經MMF（2g/d）聯合激素誘導治療后,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticoste

36、roids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,MMF（31例）（第一年1.5-2g/d；第二年1-1.5g/d),中位隨訪時間91個月，觀察長期結果,AZA（23例） (1.5-2mg/kg/d),CNIs（12例） （血藥濃度CsA:70-100mg/l, FK506：4-6ng/l）,分組,根據

37、經濟條件、計劃懷孕、治療效果等因素分組,腎臟及患者生存率三組相當：MMF vs. AZA vs. CNIs,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticosteroids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,維持治療時間：建議MMF24個月以上,與維持治

38、療不足24個月的患者相比：MMF維持治療24個月以上，無復發(fā)生存率較顯著提升。,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticosteroids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,總結,EULAR、ACR、KDIGO均推薦MMF做為LN誘導治療及維持治

39、療的一線用藥；MMF可通過高特異性抑制T,B淋巴細胞增殖、降低CD4+T細胞活性，減少抗雙鏈DNA抗體的產生、抑制補體激活下游炎癥反應及纖維化反應，從而有效治療LN；MMF誘導期劑量為2-3g/d，其中對亞洲人，最高日劑量為2g；誘導治療成功后， MMF可逐漸減量，維持治療之間24個月以上。,關于諾頓®,諾頓®歷程,快速崩解吸收，生物利用度高,定期接受TEVA歐盟標準的現場審計,不使用有機溶劑的制劑工藝,檢出雜

40、質種類含量低于美國藥典標準,分散片劑型,嚴苛標準，優(yōu)異品質,嗎替麥考酚酸、嗎替麥考酚酸N-氧化物‘Z-嗎替麥考酚酯、任一未知單雜未檢出,不使用丙酮、異丁醇、乙醇的制劑工藝,嚴格執(zhí)行國際領先的生產質量管理標準,嚴苛標準，優(yōu)異品質,按照TEVA（以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司）全球化管理要求，嚴格執(zhí)行國際領先的生產和質控標準,Date on file.,諾頓®三批產品在四個溶出介質中的溶出曲線與原研品相比，f2值大于50，可認為諾頓&

41、#174;與原研品的體外溶出行為相似，產品的批間一致性符合要求。試驗結果上報CFDA后得到了認可，并于2013年獲得生產批文。因此，諾頓®的一致性評價結果是符合CFDA要求的。,溶出行為與原研參照品相似,Date on file.,0.1mol/L鹽酸溶出介質,水溶液溶出介質,pH6.8溶出介質,pH4.5溶出介質,吸收、代謝、達峰濃度和達峰時間與原研參照品生物等效,注：各國普遍采用藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）

42、和達峰時間（Tmax）為參數的比較來評價藥物間的生物等效性1,AUC（0-8h）,AUC（0-48h）,Date on file.1.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性評價方法的進展. 中國臨床藥理學雜志 2000;16:220-4.,24名健康志愿者按身高和體重相近原則，3×3拉丁方試驗設計，交叉口服不同規(guī)格的試驗制劑諾頓® 嗎替麥考酚酯 分散片（KBN產)和原研參照品（上海羅氏制藥有限公司產），劑