多靶點(diǎn)免疫抑制劑治療在難治性特發(fā)性膜性腎病中的臨床價(jià)值.pdf

1、背景與目的：
　　特發(fā)性膜性腎?。↖diopathic membranous nephropathy，IMN）目前被認(rèn)為是一種自身免疫性足細(xì)胞病。對于特發(fā)性膜性腎病的治療，包括一般支持治療、免疫抑制劑治療、并發(fā)癥的防治。對于應(yīng)用非免疫抑制劑支持治療不能自發(fā)緩解的患者，則應(yīng)給予免疫抑制劑治療。而目前用于IMN治療的免疫抑制劑主要有糖皮質(zhì)激素、烷化劑、抗代謝藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素等。2012年改善全球腎臟

2、病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）發(fā)表的《腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南》，基于循證醫(yī)學(xué)對IMN的治療提供了指導(dǎo)建議。雖然應(yīng)用傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種免疫抑制劑治療IMN取得了療效，且糖皮質(zhì)激素與烷化劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）的組合已被證明能有效地誘導(dǎo)具有持續(xù)性蛋白尿的IMN緩解。然而，仍有30％的IMN患者為難治性或免疫抑制劑依賴性。根據(jù)日本衛(wèi)生勞動和福利部資助的

3、腎臟病進(jìn)展研究小組報(bào)告，10-12％的原發(fā)性腎病綜合征屬于難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome, RNS)，而在成人RNS中最常見的是特發(fā)性膜性腎?。ㄕ?0%）。因此，對于難治性特發(fā)性膜性腎病的治療成為臨床上治療重點(diǎn)及難點(diǎn)?；诖吮尘埃狙芯坎扇』仡櫺苑治龇椒?，以難治性特發(fā)性膜性腎病患者為研究對象，評估糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司（ Tacrolimus）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofe

4、til，MMF）多靶點(diǎn)治療難治性IMN的療效和安全性，以期為難治性IMN的治療提供新的思路。
　　方法：
　　采用回顧性研究方法，納入2011年1月1日至2016年1月30日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院，結(jié)合臨床特征及腎穿刺活檢確診的 IMN患者516例。排除未規(guī)律隨訪患者136例、腎穿刺后接受保守治療者63例、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≤60ml·min-1·(1.73m2)-1患者14例、嚴(yán)重肝功能異常患者8例、糖

5、代謝異常患者27例、嚴(yán)重肺部感染患者11例、接受激素或免疫抑制劑治療后緩解者185例，最終納入72例難治性IMN患者。納入患者男女比例為49/23，平均年齡為（44.7±10.5）歲。
　　納入的研究對象接受激素聯(lián)合他克莫司（FK506）、霉酚酸酯（MMF）的多靶點(diǎn)免疫抑制療法進(jìn)行治療。以研究對象接受多靶點(diǎn)治療為基線時(shí)間點(diǎn)，記錄納入對象基線資料，包括人口學(xué)資料以及實(shí)驗(yàn)室資料。對患者進(jìn)行治療隨訪，分別記錄患者應(yīng)用多靶點(diǎn)治療后1個(gè)月、

6、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月、12個(gè)月的實(shí)驗(yàn)室資料，包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（Plt）、血糖（Glu）、膽固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、血清白蛋白(Alb)、血肌酐（Scr）、24小時(shí)尿蛋白(24h-UP)、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)、FK506血藥濃度。分析患者治療期間臨床指標(biāo)變化情況，并根據(jù)患者緩解情況評價(jià)多靶點(diǎn)免疫抑制劑治療療效。同時(shí)根據(jù)血清抗PLA2R

7、抗體分為抗體陽性組及陰性組，分析兩組患者緩解情況有無差異。記錄患者隨訪期間出現(xiàn)的不良事件，評價(jià)多靶點(diǎn)免疫抑制治療的安全性。
　　結(jié)果：
　　1研究對象基線資料
　　本研究共納入72例難治性 IMN患者，男女比例為49/23，平均年齡為（44.7±10.5）歲。72例研究對象中抗磷脂酶 A2受體（PLA2R）抗體陽性患者56例（77.8%）。納入對象的基線24小時(shí)尿蛋白為5.02（3.52,6.85）g，血清白蛋白水平為

8、（27.61±7.02）g/L，血清肌酐為（86.22±13.89）mmol/L，eGFR為（87.06±18.62）ml·min-1·(1.73m2)-1。
　　2研究對象接受多靶點(diǎn)免疫抑制療法前治療情況
　　42例（58.4%）患者曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種免疫抑制劑治療，30例（41.6%）患者曾先后應(yīng)用過兩種方案進(jìn)行治療。
　　3治療隨訪過程中患者臨床指標(biāo)變化情況
　　3.1患者的24小時(shí)尿蛋白呈下降趨勢，

9、隨訪1個(gè)月時(shí)，患者的24h-UP為4.21（3.11,5.74）g，較治療前降低（P<0.05），隨訪2、3、6、8、10、12個(gè)月時(shí)24h-UP分別為3.75（2.14,5.15）g、3.09（1.05,4.87）g、1.38（0.23,3.43）g、0.84（0.19,2.87）g、0.49（0.12,2.28）g、0.29（0.07,1.48）g，較治療前明顯降低（P<0.01）。
　　3.2患者的血清白蛋白呈上升趨勢，隨訪

10、1個(gè)月時(shí)，患者的血清白蛋白為（30.43±5.94）g/L，較治療前升高（P<0.05），隨訪2、3、6、8、10、12個(gè)月時(shí)血清白蛋白分別為（31.18±5.40）g/L、（34.96±5.39）g/L、（37.86±4.03）g/L、（38.25±3.67）g/L、（39.92±3.64）g/L、（41.39±4.78）g/L，較治療前明顯升高（P<0.01）。
　　3.3至隨訪10個(gè)月時(shí)，患者的甘油三酯較治療前降低（P<0.

11、05），而至隨訪12個(gè)月時(shí)，患者的膽固醇及甘油三酯均較治療前降低（P<0.05）。
　　3.4患者在治療過程中白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血糖、肌酐、估算腎小球?yàn)V過率穩(wěn)定，各指標(biāo)與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　4研究對象臨床緩解情況
　　4.1在治療過程中，72例患者中共有59例獲得緩解，總體有效率為81.9%（59/72），其中第1、2、3、6、8、10、12個(gè)月分別有15、29、35、55、56、54

12、、53例患者獲得緩解，緩解率分別為20.8%、40.3%、48.6%、76.4%、77.8%、75.0%、73.6%。入選患者在治療第1、2、3、6、8、10、12個(gè)月時(shí)，分別有2、6、11、24、29、34、37例患者獲得完全緩解，完全緩解率分別為2.8%、8.3%、15.3%、33.3%、40.3%、47.2%、51.4%。
　　4.272例難治性IMN患者中，56例（77.8%）患者血清抗PLA2R抗體陽性，16例（22.2

13、%）患者血清抗體陰性。56例抗體陽性患者治療隨訪第1、2、3、6、8、10、12個(gè)月的緩解率分別為17.9%、33.9%、41.1%、73.2%、76.8%、73.2%、73.2%。16例抗體陰性患者治療隨訪第1、2、3、6、8、10、12個(gè)月緩解率分別為31.3%、62.5%、75.0%、87.5%、81.3%、81.3%、75.0%。抗體陽性組與抗體陰性組緩解率在隨訪2個(gè)月、3個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），3個(gè)月之后差異無統(tǒng)

14、計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　5研究對象復(fù)發(fā)情況
　　59例獲得緩解的患者隨訪過程中，1例患者在治療第10個(gè)月時(shí)失隨訪，余58例患者均進(jìn)行規(guī)律隨訪。5例（8.6%）患者出現(xiàn)蛋白尿復(fù)發(fā)，其中1例患者達(dá)到完全緩解后復(fù)發(fā)，該患者在隨訪第12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)。4例患者達(dá)到部分緩解后復(fù)發(fā)。
　　6不良事件
　　隨訪期間，72例研究對象中共有11例患者發(fā)生了17次不良事件，其中震顫8例（47.1%）、感染5例（29.4%）、血糖

15、升高2例（11.7%）、肌酐升高1例（5.9%）、肝酶升高1例（5.9%）。其中5例感染患者中包括肺部感染3例（17.6%）、皮膚真菌感染1例（5.9%）、泌尿系感染1例（5.9%）。這些患者在經(jīng)過對癥處理及調(diào)整藥物劑量后癥狀均得到緩解。
　　結(jié)論：
　　1.多靶點(diǎn)免疫抑制劑療法可以提高難治性特發(fā)性膜性腎病患者的緩解率，副作用小，為臨床難治性特發(fā)性膜性腎病的治療提供了新思路。
　　2.多靶點(diǎn)免疫抑制劑療法可更快的誘導(dǎo)血