多鉬氧簇的生物和有機(jī)功能化及抗癌藥性和凝膠的研究.pdf

1、多金屬氧簇（polyoxometalates，簡(jiǎn)稱POMs）是由前過(guò)渡金屬元素（如釩、鉬、鎢等元素）在其最高氧化態(tài)形成的穩(wěn)定金屬陰離子簇。POMs具有豐富的化學(xué)成分和多樣的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，所以在催化、光、電、磁功能材料以及生物醫(yī)藥等方面有著諸多的應(yīng)用價(jià)值和良好的開發(fā)前景。關(guān)于POMs的生物醫(yī)藥功能化研究，自從1971年法國(guó)科學(xué)家Raynaud等人首次報(bào)道了含硅和鎢元素的POM(HPA-23)具有較好的抗病毒活性，一直都是POMs化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)

2、重要關(guān)注點(diǎn)。其中，多鉬氧簇由于對(duì)人體皮膚癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等具有較好的抑制作用而被科研者廣泛關(guān)注。然而，根據(jù)前人的工作，我們發(fā)現(xiàn)這種多鉬氧簇細(xì)胞毒性相當(dāng)大，在其殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，正常細(xì)胞也將受到嚴(yán)重破壞。細(xì)胞毒性作為POMs藥物研究的最大瓶頸，嚴(yán)重阻礙了其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。由于多鉬氧簇具有明顯的抗癌活性，所以本論文的研究工作以Anderson型多鉬氧簇作為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行生物和有機(jī)功能化。我們希望通過(guò)生物配體和多鉬氧簇兩

3、者之間的協(xié)同效應(yīng)，可以突破“細(xì)胞毒性”這個(gè)POMs藥物研究的瓶頸，同時(shí)在POMs其他的潛在應(yīng)用方面也可以取得一定進(jìn)展。我們希望通過(guò)對(duì)多鉬氧簇潛在應(yīng)用方面做出的有益探索，可以為POMs化學(xué)發(fā)展增磚添瓦。
　　在本論文中，我們首先選擇三羥甲基氨基甲烷(Tris)改性的Anderson型多鉬氧簇(Tris-POM-Tris)作為課題的研究對(duì)象。多鉬氧簇被發(fā)現(xiàn)具有很好的抗癌活性，然而其強(qiáng)的“細(xì)胞毒性”這個(gè)瓶頸極大的阻礙了POMs的藥物研究

4、。通過(guò)Tris的改性，我們分別在POM的兩端引出了活性氨基，以進(jìn)行進(jìn)一步的生物配體改性。接下來(lái)，通過(guò)大量文獻(xiàn)的查閱和充分的思考，我們分別選擇了膽酸、去氫膽酸、膽固醇和二丙酮-D-半乳糖化合物作為生物配體，通過(guò)簡(jiǎn)單的酰胺化反應(yīng)，以共價(jià)鍵的形式對(duì)Tris-POM-Tris進(jìn)行功能化，取得具有潛在抗癌功能的雜化藥物。我們希望POM兩端的生物配體可以與癌細(xì)胞表面上的受體很好的相互作用，通過(guò)生物配體和POM兩者之間完美的協(xié)同效應(yīng)，使POM的“細(xì)胞

5、毒性”具有只針對(duì)癌細(xì)胞的靶向性或位點(diǎn)專一性。通過(guò)EA、FT-IR、ESI-MS和1H NMR等表征方法，我們首先對(duì)所合成的雜化藥物進(jìn)行了詳細(xì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表征，然后以人體正常乳腺上表皮細(xì)胞系（MCF-10A）和人體乳腺癌細(xì)胞系（MCF-7和MDA-MB-231）來(lái)檢驗(yàn)其抗癌細(xì)胞活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，只有膽酸和去氫膽酸配體改性的POM對(duì)乳腺癌細(xì)胞顯示出較好的靶向功能，即在殺死乳腺癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常乳腺上表皮細(xì)胞則基本無(wú)“細(xì)胞毒性”。我們的工作

6、很好的證明了突破“細(xì)胞毒性”這個(gè)POMs藥物研究的瓶頸，合理選擇改性POMs的生物配體是至關(guān)重要的。我們的工作克服了POMs對(duì)正常細(xì)胞較強(qiáng)毒性的缺陷，為實(shí)現(xiàn)POMs的抗癌藥物研究提供了一個(gè)新的思路與有效途徑。
　　上述工作的結(jié)果顯示，通過(guò)生物配體和POM兩者之間完美的協(xié)同效應(yīng)，設(shè)計(jì)合成的雜化產(chǎn)物不僅能夠表現(xiàn)出原組分各自的性能，通過(guò)配體和POM性能上的相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，甚至可以展現(xiàn)出更加優(yōu)異的性能，以便能夠更好的應(yīng)用于實(shí)際生活中。作為軟

7、材料的凝膠被廣泛的應(yīng)用于我們的日常生活中，例如日常使用的牙膏、果凍、膠水等。其中，包含膽固醇的凝膠由于具有構(gòu)建功能軟材料的應(yīng)用前景，其作為基本構(gòu)筑單元形成的水凝膠或有機(jī)凝膠被廣泛研究，而這些凝膠形成的驅(qū)動(dòng)力主要是氫鍵、π-π作用力和分子間的范德華力等弱的作用力。因此，其熱穩(wěn)定性通常不是很理想，而這點(diǎn)一定程度上阻礙其作為軟材料的實(shí)際應(yīng)用。那么，接下來(lái)我們選擇膽固醇功能化的多鉬氧簇作為研究對(duì)象，希望其可以作為新型的雜化凝膠因子，通過(guò)膽固醇和

8、POM分子內(nèi)和分子間的協(xié)同效應(yīng)，達(dá)到自增強(qiáng)的超分子自組裝，取得高熱穩(wěn)定性的有機(jī)凝膠。在實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)其在甲苯溶劑中可以很好的形成高熱穩(wěn)定性的有機(jī)凝膠，通過(guò)TEM、XRD、AFM等表征手段，我們深入研究了凝膠的超分子結(jié)構(gòu)，并解釋了形成高熱穩(wěn)定性有機(jī)凝膠的驅(qū)動(dòng)力及機(jī)理。這一工作為提高凝膠熱穩(wěn)定性提供了一種新的方法學(xué)指導(dǎo)，促進(jìn)了包含POM的凝膠功能軟材料的發(fā)展。
　　盡管通過(guò)生物配體或有機(jī)基團(tuán)和POM兩者之間完美的協(xié)同效應(yīng)，可以取得性

9、能更加優(yōu)異的功能雜化產(chǎn)物，在生物配體和有機(jī)基團(tuán)功能化Anderson型多鉬氧簇的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)其功能化方法學(xué)依然比較欠缺，而對(duì)于其他POMs的有機(jī)改性方法學(xué)，盡管已經(jīng)有了較多的方法，但是在實(shí)際運(yùn)用過(guò)程中，卻發(fā)現(xiàn)依然有相當(dāng)多的障礙。如常規(guī)的酰胺化或酯化反應(yīng)，取得的產(chǎn)物不易提純，產(chǎn)率也比較低;偶聯(lián)反應(yīng)或1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，需要添加金屬催化劑，其不易被完全除去，嚴(yán)重的影響雜化產(chǎn)物在生物醫(yī)藥方面的研究。因此，為POMs發(fā)明一類嶄新的、高效

10、的、簡(jiǎn)便的合成方法學(xué)，以實(shí)現(xiàn)生物配體或有機(jī)基團(tuán)功能化的POMs是十分重要的，這樣也能夠很好的擴(kuò)大POMs的應(yīng)用范圍。因此，我們選擇Tris-POM-Tris作為研究對(duì)象，通過(guò)無(wú)金屬的Diels-Alde點(diǎn)擊反應(yīng)方法，我們成功地將不同的生物配體、有機(jī)基團(tuán)和樹枝片分子對(duì)Anderson型多鉬氧簇實(shí)施了有效的后功能化，并詳細(xì)研究了影響點(diǎn)擊反應(yīng)的各種影響因素。點(diǎn)擊反應(yīng)可以在溫和，不使用任何催化劑的條件下使用，并且保證產(chǎn)率大于90％，我們?yōu)榻Y(jié)構(gòu)精