抗老年癡呆寡糖類藥物971臨床藥代動力學方法學的建立.pdf

1、971是中國海洋大學海洋藥物與食品研究所研制的寡糖類抗老年性癡呆藥物，目前正在臨床研究中。其作用機制主要是通過與老年性癡呆的重要病理分子Amyloid beta結合，抑制Amyloid beta的聚集，促進纖絲化Amyloid beta的解聚，拮抗Amyloid beta的神經(jīng)細胞毒性，進而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。為了研究971的體內(nèi)過程，前期針對糖類物質體內(nèi)檢測的難題，通過制備971特異性單克隆抗體，建立了以單克隆抗體為基礎的結合SP

2、R技術的971藥代動力學研究的免疫學研究方法，并成功用于971非臨床藥代動力學研究中。在此基礎上，本論文通過大量制備971的單克隆抗體，進一步建立了971臨床藥代動力學的研究方法，并對兩例健康志愿者服用971后的血藥濃度和尿藥濃度進行了測定，證明了該方法用于971臨床藥代動力學研究的可行性，為971臨床藥代動力學研究奠定了基礎，同時也為糖類物質藥代動力學方法學研究提供了成功的范例。 1、971臨床藥代動力學方法學的評價

3、本論文通過對971雜交瘤細胞株進行克隆，在獲得單克隆抗體細胞株的基礎上，大量制備了971的單克隆抗體，并制備了971的糖生物學芯片，利用抗原抗體特異識別的原理，以SPR為檢測手段，建立了971臨床藥代動力學研究的免疫學檢測方法，制備了標準曲線，并對方法的回收率、精密度、穩(wěn)定性等進行了評價。結果發(fā)現(xiàn)，971在0.049—μ200μg/ml范圍內(nèi)可濃度依賴性的抑制其單克隆抗體與芯片971的結合，呈良好的線性關系，R2為0.9927，回收率在

4、99—101％之間，日內(nèi)、日間精密度分別在1-8％和1-10％之間，表明該方法可以用于971的臨床藥代動力學研究。 2、971臨床藥代動力學的預實驗研究 本文在考察了藥代動力學方法學可行的基礎上，選擇了兩名健康人作為受試者，分別單次口服971300mg和900mg，于給藥前(Oh)及給藥后10min、30min、1、1.5、2、3、4、8、12、24、36、48、60、72h取血，并收集0-2、2-4、4-6、6-8、8

5、-12、12-24、24-48、48-72 h各段時間尿樣，采用標準曲線測定方法，測定血藥及尿藥濃度，計算藥代動力學參數(shù)。結果發(fā)現(xiàn)，口服971后藥時曲線符合二房室模型，300mg和900mg劑量的T1/2(α)分別為0.399、2.417h，T1/2(β)分別為7.455、22.215h，Tmax均為0.5h，Cmax分別為14.02、22.78mg/L。同時檢測了971的血漿蛋白結合率，結果發(fā)現(xiàn)在5和10μg/ml濃度下，971與新鮮