Obestatin在胃腸手術(shù)治療2型糖尿病中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、2型糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的流行疾病，至今全球2型糖尿病患者超過(guò)1.5億，估計(jì)2025年達(dá)到3億。雖然近來(lái)有報(bào)道提示嚴(yán)格控制高血糖可以降低2型糖尿病的并發(fā)癥，治療方法包括飲食控制、體育鍛煉、改變不良生活習(xí)慣、口服降糖藥或使用胰島素等，但很少能使患者血糖完全恢復(fù)正常。 目前外科手術(shù)是最為有效且持續(xù)的減重方法，而接受減重手術(shù)的2型糖尿病患者大多數(shù)在術(shù)后能夠獲得良好的血脂控制并同時(shí)獲得糖尿病改善的收益，這些患者術(shù)后能夠部分甚至完全停用

2、降糖藥物，包括胰島素。目前已有足夠證據(jù)說(shuō)明至少在病態(tài)性肥胖患者、外科手術(shù)是治療其糖尿病的有效手段。 2型糖尿病不僅是肥胖的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也與脂代謝異常、冠心病、高血壓等代謝綜合癥的重要危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。一些既在2型糖尿病發(fā)病中起重要作用，又與肥胖癥密切相關(guān)的食欲和體重調(diào)節(jié)激素、脂肪細(xì)胞因子、炎癥因子等成為近年來(lái)關(guān)注的焦點(diǎn)之一。 Ghrelin發(fā)現(xiàn)于1999年，主要由胃內(nèi)X/A樣細(xì)胞產(chǎn)生(占全身的20％)，其主要

3、的生理功能是通過(guò)啟動(dòng)攝食、增進(jìn)食欲、增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、增加葡萄糖的利用、減少脂動(dòng)員以及促進(jìn)脂肪形成等多方面的機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體的正向能量平衡，促進(jìn)脂肪沉積、體重增加。Obestatin發(fā)現(xiàn)于2005年11月，與ghrelin源于同一基因和前體原(preproghrelin)，主要由胃內(nèi)A樣細(xì)胞產(chǎn)生，初步研究認(rèn)為其在機(jī)體食欲、胃腸功能和體重調(diào)節(jié)中與ghrelin的作用相反，且其受體GPR39與ghrelin受體GHSR亦屬于同一G蛋白偶聯(lián)受體家

4、族，提示二者有可能互相制約、共同調(diào)控機(jī)體能量和代謝平衡。 當(dāng)前關(guān)于obestatin與ghrelin關(guān)系的研究仍有眾多爭(zhēng)議，而他們與手術(shù)治療2型糖尿病的關(guān)系未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。因此，本研究擬從以下幾個(gè)方面探討ghrelin、obestatin與2型糖尿病及減重手術(shù)的關(guān)系，以期為目前相關(guān)問(wèn)題的解決提供一些新的思路：①肥胖合并2型糖尿病患者胃腸手術(shù)前后外周血ghrelin、obestatin水平變化及意義；②正常體重2型糖尿病患者胃腸手術(shù)

5、前后外周血ghrelin、obestatin水平變化及意義；⑨不同減重手術(shù)方式對(duì)肥胖大鼠外周血ghrelin、obestatin水平的影響及意義；④不同減重手術(shù)方式對(duì)2型糖尿病大鼠(Goto-Kakisaki rats)外周血及組織中g(shù)hrelin、obestatin水平的影響及意義。 第一部分：肥胖合并2型糖尿病患者胃腸手術(shù)前后外周血ghrelin、obestatin水平變化及意義 目的：探討肥胖合并2型糖尿病患者接受

6、胃腸手術(shù)前后循環(huán)中g(shù)hrelin和obestatin水平的變化及其與2型糖尿病的關(guān)系。 方法：采用RIA法檢測(cè)16例肥胖合并糖尿病患者和11例單純性肥胖患者M(jìn)iniBypass或LAGB術(shù)前及術(shù)后1月外周血ghrelin、obestatin水平；同時(shí)檢測(cè)血糖、胰島素、糖化血紅蛋白(HbAlc)、C肽。 結(jié)果：肥胖合并糖尿病患者M(jìn)ini-Bypass手術(shù)后血糖低于LAGB手術(shù)(P＜0.05)、胰島素高于LAGB手術(shù)(P＜0

7、.05)；所有肥胖患者手術(shù)后ghrelin和obestatin水平均明顯高于術(shù)前(P＜0.05)，而ghrelin/obestatin比值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析顯示術(shù)前obestatin水平與空腹胰島素和HOMA-IR呈正相關(guān)(P＜0.05)，與其它指標(biāo)間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：術(shù)后ghrelin和obestatin的升高可能是肥胖患者體重下降的原因或體重下降之后的反饋性結(jié)果。 第二部分：正常體重2型糖尿病患者胃

8、腸手術(shù)前后外周血ghrelin、obestatin水平變化及意義 目的：探討正常體重2型糖尿病患者接受胃腸手術(shù)前后循環(huán)中g(shù)hrelin和obestatin水平的變化及其與2型糖尿病的關(guān)系。 方法：采用RIA法檢測(cè)9例正常體重糖尿病患者和20例正常體重非糖尿病患者胃次全切除或局部胃切除術(shù)前及術(shù)后10日外周血ghrelin、obestatin水平；同時(shí)檢測(cè)血糖、胰島素、糖化血紅蛋白(HbAlc)、C肽。 結(jié)果：胃大部

9、切除后正常體重糖尿病患者血糖降低(P＜0.05)、胰島素升高(P＜0.05)，糖尿病患者和非糖尿病患者術(shù)后ghrelin及obestatin均有所下降(P＜0.01)，而ghrelin/obestatin比值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析顯示Ghrelin與空腹胰島素和HOMA-IR之間呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，與其它指標(biāo)間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：Ghrelin水平的降低可能是術(shù)后糖尿病改善的原因之一。 第三部分：不同減

10、重手術(shù)方式對(duì)肥胖大鼠ghrelin、obestatin水平的影響及意義 目的：通過(guò)肥胖大鼠胃腸道手術(shù)動(dòng)物模型，觀察不同術(shù)式對(duì)手術(shù)效果的影響及ghrelin和obestatin在其中的變化。 方法：35只肥胖SD大鼠及35只普通SD大鼠分別接受袖狀胃切除術(shù)、迷你胃旁路術(shù)及胃旁路術(shù)后隨訪12周，觀察體重變化并檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后4周和術(shù)后12周外周血ghrelin、obestatin水平。 結(jié)果：MGBP手術(shù)死亡率低于SG

11、和RYGBP(P＜0.05)：在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中RYGBP與MGBP減重效果相似且優(yōu)于SG組(P＜0.05)，正常體重大鼠ghrelin、obestatin與體重正相關(guān)而ghrelin/obestatin比值與體重負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，肥胖大鼠ghrelin/obestatin比值與體重負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。 結(jié)論：大鼠手術(shù)中MGBP安全性高于SG和RYGBP，大鼠ghrelin和obestatin水平與體重呈正相關(guān)

12、。 第四部分：不同減重手術(shù)方式對(duì)GK大鼠ghrelin、obestatin水平的影響及意義 目的：通過(guò)2型糖尿病大鼠(Goto-Kakisaki rats)動(dòng)物模型，觀察不同胃腸道手術(shù)方式對(duì)糖尿病治療的影響及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物循環(huán)中g(shù)hrelin與obestatin的水平變化并探討其可能的作用機(jī)制。 方法：40只GK大鼠分別接受袖狀胃切除術(shù)、迷你胃旁路術(shù)、胃旁路術(shù)、全胃切除術(shù)和假手術(shù)，術(shù)后觀察5周，測(cè)定進(jìn)食量、飲水量、體重

13、，檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后2周及術(shù)后5周時(shí)外周血ghrelin、obestatin水平。 結(jié)果：SG、MGBP、RYGBP、TG等術(shù)式均能夠降低GK大鼠空腹血糖(P＜0.01)；TG術(shù)后進(jìn)食量下降最多(P＜0.05)，RYGB和TG術(shù)后體重下降最多(P＜0.05)；術(shù)后GK大鼠糖耐量仍然異常，TG組血糖最高(P＜0.05)，TG組術(shù)后ghrelin最低(P＜0.01)，未發(fā)現(xiàn)ghrelin、obestatin及ghrelin/obesta