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1、目的:人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)在多種正常組織和腫瘤細(xì)胞中表達(dá),過(guò)表達(dá)BCRP的腫瘤細(xì)胞可對(duì)多種化療藥物交叉耐藥。經(jīng)足葉乙甙(Vp16)誘導(dǎo)的人絨癌細(xì)胞株JAR/Vp16高表達(dá)BCRP且發(fā)現(xiàn)有多藥耐藥(MDR)性。三苯氧胺(TAM)系抗雌激素藥物,臨床上主要用于雌激素受體(ER)陽(yáng)性和/或孕激素受體(PR)陽(yáng)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。本研究將TAM作用于人絨癌細(xì)胞株JAR、JAR/Vp16以及人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7,研究TAM在JA
2、R、MCF-7細(xì)胞中的化療增敏作用及JAR/Vp16細(xì)胞中的逆轉(zhuǎn)耐藥作用,并初步探討其作用機(jī)制。 方法:以MTT法檢測(cè)單藥TAM、Vp16及TAM聯(lián)合Vp16對(duì)JAR、JAR/Vp16的藥物毒性及單藥TAM、表阿霉素(EPI)和TAM聯(lián)合EPI對(duì)MCF-7的藥物毒性。并進(jìn)一步用平板克隆形成試驗(yàn)比較Vp16單藥、TAM單藥及TAM與Vp16聯(lián)合時(shí)對(duì)JAR/Vp16細(xì)胞集落形成的影響。運(yùn)用流式細(xì)胞技術(shù)以hochest 33342和P
3、I雙染觀察TAM對(duì)JAR、JAR/Vp16細(xì)胞胞內(nèi)熒光值強(qiáng)度的影響。運(yùn)用RT-PCR和Westem blot方法觀察JAR、JAR/Vp16細(xì)胞中Vp16單藥、TAM單藥及兩藥聯(lián)用時(shí)的BCRP的mRNA水平和蛋白水平的表達(dá)。 結(jié)果:JAR與JAR/Vp16對(duì)Vp16的敏感性不同(P<0.01),后者對(duì)Vp16的IC<,50>是前者的71.24倍。兩株細(xì)胞中均未檢測(cè)到BCRP 482位點(diǎn)的突變, JAR/Vp16較JAR細(xì)胞的BC
4、RP表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.001)。TAM可使得JAR對(duì)Vp16的敏感性增加,并可逆轉(zhuǎn)JAR/Vp16對(duì)Vp16的耐藥,顯著增加Vp16對(duì)JAR、JAR/Vp16細(xì)胞的細(xì)胞毒作用(P<0.05)。與未加入TAM時(shí)相比,TAM處理的JAR及JAR/Vp16胞內(nèi)的hochest 33342蓄積增加,外排減少(P<0.01)。在mRNA水平和蛋白水平,TAM均可下調(diào)BCRP的表達(dá)(P<0.05),并拮抗Vp16對(duì)BCRP的上調(diào)作用(P<0
5、.05)。此外尚觀察到TAM使表達(dá)BCRP的MCF-7細(xì)胞對(duì)表阿霉素的敏感性增加(P<0.001)。 結(jié)論:1.BCRP的過(guò)表達(dá)可能是JAR/Vp16細(xì)胞株對(duì)Vp16產(chǎn)生耐藥的原因之一。2.TAM可以增加Vp16的細(xì)胞毒作用,增加JAR細(xì)胞對(duì)Vp16的敏感性,并可逆轉(zhuǎn)JAR/Vp16細(xì)胞對(duì)Vp16的耐藥性。這種作用有可能與TAM可抑制BCRP的泵功能有關(guān),從而使得Vp16的泵出減少、胞內(nèi)的蓄積增加。3.TAM可下調(diào)BCRP的表達(dá)
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