尋常型魚鱗病filaggrin基因突變在中國人群中的檢測與分析.pdf

1、尋常型魚鱗病是一種以魚鱗狀鱗屑為特征的遺傳性角化障礙性皮膚病,在中國人群中的發(fā)病率為2.29％。主要臨床特點是:出生后數(shù)月發(fā)病,皮面出現(xiàn)細(xì)薄的片狀鱗屑,皮損以四肢伸側(cè)為重,尤以小腿明顯,同時伴有手掌和腳掌的高度線性化,但不累及腋窩、臀溝等。癥狀冬重夏輕,多數(shù)患者青春期后病情減輕或消失。組織學(xué)研究顯示尋常型魚鱗病病人表皮中透明角質(zhì)蛋白顆粒減少或缺乏。后來研究發(fā)現(xiàn)表皮分化簇(epidermal differentiation complex

2、,EDC)內(nèi)的絲聚合蛋白(filaggrin,FLG)在尋常型魚鱗病的發(fā)病機制上發(fā)揮重要作用。免疫組化染色顯示:和正常人相比,癥狀嚴(yán)重的尋常型魚鱗病患者表皮內(nèi)絲相關(guān)蛋白缺乏而輕度患者絲相關(guān)蛋白密度減少。尋常型魚鱗病屬于常染色體半顯性遺傳,到目前為止僅發(fā)現(xiàn)一個FLG基因突變與尋常型魚鱗病發(fā)生有關(guān),但是尋常型魚鱗病存在遺傳異質(zhì)性。
　　在本研究中,搜集了14個尋常型魚鱗病家系,117個尋常型魚鱗病散發(fā)病例和222個正常對照。通過直接測

3、序分析的方法,在其中7個尋常型魚鱗病家系中發(fā)現(xiàn)FLG基因的3號外顯子上出現(xiàn)了缺失突變c.3321delA。這一突變導(dǎo)致讀碼框的改變并在該突變所在密碼子下游第41位產(chǎn)生一個終止密碼子,從而產(chǎn)生一個截斷的絲相關(guān)蛋白。通過變性聚丙烯酰胺凝膠電泳的方法,對收集的的117例散發(fā)尋常型魚鱗病病例和222個正常對照進(jìn)行c.3321delA分型,在散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)了14個c.3321delA突變(等位基因頻率0.068),其中2個是純合缺失;正常對照中發(fā)

4、現(xiàn)了2個雜合型的c.3321delA突變(等位基因頻率0.0045)。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示:filaggrin基因上c.3321delA突變與中國人尋常型魚鱗病強相關(guān)(χ2檢驗:P=8.73×10-7)。研究結(jié)果進(jìn)一步證明了filaggrin基因是尋常型魚鱗病的主效基因,同時在正常的漢族人群中發(fā)現(xiàn)filaggrin基因存在c.3321delA突變,另外在研究的其他家系中存在新的致病位點,推測可能還存在其他致病基因與其共同作用導(dǎo)致尋常型魚鱗病