中國人群中SBMA電生理、基因及其相關(guān)性研究.pdf

1、肯尼迪病或X-連鎖脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)是一種罕見的遺傳性慢性進(jìn)展性的神經(jīng)變性疾病，其患病率在西方約為1/40，000-50，000個(gè)男性。SBMA以進(jìn)行性近端肢體肌和延髓肌無力、萎縮為特點(diǎn)。感覺常有累及，且多為亞臨床改變。SBMA致病的雄激素受體(AR)基因位于Xq11-12，其一號(hào)外顯子CAG重復(fù)序列過度擴(kuò)增使受體蛋白多聚谷氨酰胺鏈延長從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。CAG和其下游GGC重復(fù)數(shù)影響AR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能和配體結(jié)合能力。此外，

2、有研究表明CAG重復(fù)數(shù)與電生理改變有關(guān)。
　　本課題對(duì)46例SBMA患者進(jìn)行研究（其中42例行電生理檢測(cè)，不同家系的43例患者進(jìn)行基因序列測(cè)定）。我們力圖通過分析SBMA患者電生理改變特點(diǎn)和鑒別診斷的要點(diǎn)，以明確損害神經(jīng)的空間分布以及找出具有診斷意義的特征性改變，從而提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷率;對(duì)SBMA致病基因CAG重復(fù)序列以及下游GGC重復(fù)序列多態(tài)性進(jìn)行研究，以了解中國正常人和SBMA病人CAG和GGC重復(fù)數(shù)的分布特點(diǎn)和差異;分

3、析SBMA電生理改變的影響因素，尤其是致病基因CAG重復(fù)序列及側(cè)翼GGC重復(fù)序列的影響。本課題三個(gè)部分的研究簡述如下:
　　1.脊髓延髓型肌萎縮癥電生理研究
　　目的:分析SBMA的肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)改變特征，比較手內(nèi)肌受累模式在不同原因引起的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害中的差異，探討SBMA的神經(jīng)電生理改變特點(diǎn)和鑒別診斷要點(diǎn)并對(duì)其敏感性進(jìn)行分析。方法:對(duì)42例經(jīng)基因診斷明確的脊髓延髓型肌萎縮癥患者的正中、尺、腓總和脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)，正中

4、和尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)波幅比，正中、尺、腓淺和腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)以及F波和H反射等電生理指標(biāo)進(jìn)行分析，并觀察針極肌電圖中神經(jīng)源性損害的范圍和特點(diǎn)。選擇52例ALS和75例平山病患者作病例對(duì)照;77例年齡匹配的正常人作為正常對(duì)照組。結(jié)果:42例脊髓延髓型肌萎縮癥的年齡為51.1±10.8歲，起病年齡44.5±10.8歲，病程79.6±61.0月。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示，感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的波幅、遠(yuǎn)端潛伏期和速度以及F波和H反射的潛伏期與對(duì)照組相比均降低或延長

5、或減慢(P＜0.01)。92.9％的病人感覺傳導(dǎo)SNAP降低，64.3％的病人運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)CMAP降低。SNAP降低的程度重于CMAP，前者為正常均值的21.3-34.6％，后者為正常均值的61.1-77.5％。CMAP波幅的異常率和異常程度在上下肢各神經(jīng)間無差異;SNAP波幅的異常率在各神經(jīng)之間無明顯差異，但腓淺和腓腸神經(jīng)的損害程度較正中神經(jīng)為重(P＜0.05)。針極肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)肌肉的神經(jīng)源性損害以慢性為主，所有SBMA病人(100％)

6、均表現(xiàn)為四個(gè)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配區(qū)均有累及，且顱神經(jīng)累及腦橋三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核。SBMA病人手內(nèi)肌損害無明顯選擇性;但平山病患者以小指展肌受累明顯，而ALS以拇短展肌損害較重。結(jié)論:SBMA的肌肉電生理以廣泛的慢性神經(jīng)源性損害為最主要改變，多伴有感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常;感覺異常比運(yùn)動(dòng)更多見。雖然基因診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于SBMA電生理改變特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)有助于SBMA的早期診斷，提高基因檢測(cè)的針對(duì)性并對(duì)缺乏基因診斷的地區(qū)提供了電生理診斷SBMA的新思

7、路。SBMA一致性的電生理損害模式以及手內(nèi)肌的選擇性受累差異有助于與ALS和平山病等其他累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的疾病相鑒別。
　　2.SBMA致病基因CAG重復(fù)序列分析以及下游GGC重復(fù)序列多態(tài)性研究
　　目的:研究中國正常人和SBMA病人的CAG和GGC重復(fù)分布特點(diǎn)和差異，并對(duì)CAG和GGC重復(fù)序列等位相關(guān)性進(jìn)行分析。方法:分別擴(kuò)增102例中國正常人和43例來自不同家系的SBMA病人AR一號(hào)外顯子CAG和GGC重復(fù)序列并測(cè)序。結(jié)

8、果:正常人CAG重復(fù)數(shù)范圍是14-31(23±3.2)次，其中22個(gè)重復(fù)為最多;SBMA病人CAG重復(fù)為41-59(47.3±3.5)次。48和46次重復(fù)的病人最多。正常人GGC重復(fù)數(shù)范圍是13-20次，共有8種不同重復(fù)，其中17次為最多（占73.4％）;SBMA病人GGC重復(fù)序列數(shù)為14-18個(gè)，共有4種不同重復(fù)，17個(gè)GGC重復(fù)比例最高（占69.0％）。正常人最為常見的CAG/GGC單倍體基因型為22/17(16.3％)，SBMA病

9、人最常見的是46/17(16.7％)。病人組和正常對(duì)照組CAG和GGC序列數(shù)均無等位基因關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。GGC重復(fù)序列分布在SBMA病人和正常對(duì)照間存在差異(P＜0.05)，其中14個(gè)GGC重復(fù)在病人組中明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)。結(jié)論:本組正常人和SBMA病人CAG重復(fù)與其他亞洲國家相似，與其他人種有所不同。我們發(fā)現(xiàn)GGC重復(fù)無論正常人或SBMA病人均有別于其他亞洲國家及其他人種。其中，GGC14在我國SBMA病人中的比例高

10、于正常人群。
　　3.致病基因CAG重復(fù)序列及側(cè)翼GGC重復(fù)序列對(duì)SBMA電生理改變的影響分析
　　目的:探討SBMA病人電生理改變的影響因素，探討CAG重復(fù)序列的長度和其側(cè)翼序列GGC的重復(fù)數(shù)量與各項(xiàng)神經(jīng)傳導(dǎo)改變的關(guān)系。方法:記錄SBMA患者各項(xiàng)電生理指標(biāo)和年齡，起病年齡，病程以及CAG和GGC重復(fù)次數(shù)并作相關(guān)性檢驗(yàn)，并以正常人的指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果:CAG重復(fù)數(shù)與年齡、起病年齡與病程相關(guān)（r分別為-0.503、-0.668

11、，0.349，P＜0.01和0.05）。運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)中CMAP波幅與病程負(fù)相關(guān)(P＜0.01或0.05);運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度與患者年齡相關(guān);CAG重復(fù)與運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)參數(shù)無關(guān)。CAG重復(fù)數(shù)與正中和尺神經(jīng)的SNAP波幅以及傳導(dǎo)速度有關(guān)（P＜0.05或0.01）;起病年齡和患者年齡與感覺傳導(dǎo)SNAP波幅呈負(fù)相關(guān)(P＜0.01)，與正中和尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度也有相關(guān)性;病程僅與腓淺和腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)。偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)SNAP波幅主要與年齡或起病年齡有關(guān)。年

12、齡也是H反射能否引出的關(guān)鍵因素，且H反射與腓腸神經(jīng)SNAP波幅有關(guān)。雖然不同GGC重復(fù)數(shù)組別的SBMA患者電生理改變未見有顯著性差異，但運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)CMAP波幅有隨GGC重復(fù)數(shù)減小而降低的趨勢(shì)，在正中神經(jīng)尤為明顯。結(jié)論:SBMA病人運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)的電生理改變和影響因素均有不同，其中病程對(duì)于運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)的影響明顯而年齡是感覺傳導(dǎo)改變的主要影響因素，提示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)損害可能存在不同的病理生理機(jī)制。CAG重復(fù)數(shù)與起病年齡有關(guān)而與各項(xiàng)電生理改變不相關(guān)