重組口服長(zhǎng)效促胰島素(rolGLP-1)在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明重組口服長(zhǎng)效促胰島素激素(rolGLP-1)可明顯減低糖尿病大鼠血糖水平,并能改善由于高血糖引起的異常體征,對(duì)2型糖尿病具有良好的治療效果。本研究旨在闡明rolGLP-1通過(guò)胃腸道的吸收機(jī)制、吸收效率、在血漿中的有效濃度和半衰期等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),為rolGLP-1的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
　　 采用125Ⅰ標(biāo)記rolGLP-1,并設(shè)計(jì)5個(gè)大鼠灌胃劑量組和一個(gè)靜脈注射劑量組,給藥體積為1.0ml/kg,含125Ⅰ-rolG

2、LP-110μCi/200g體重。給藥后不同時(shí)間點(diǎn)眼眶采血,分離出血漿,采用放射吸收法(RA法,直接取200μl血漿置于測(cè)定管中進(jìn)行放射性測(cè)定)和三氯乙酸-放射吸收法(TCA-RA法,用三氯乙酸處理血漿后測(cè)定沉淀物的放射性)進(jìn)行定量檢測(cè)。每組劑量10只健康SD大鼠,雌雄各半,得到的數(shù)據(jù)用用3P97藥代計(jì)算程序處理。此外,將三個(gè)給藥濃度的125Ⅰ標(biāo)記rolGLP-1(600、180和90μg/ml)在體外與血漿在37℃水浴保溫1小時(shí),超濾

3、離心測(cè)定其濾液及濾膜的放射性計(jì)數(shù),計(jì)算出血漿蛋白結(jié)合率。同時(shí)在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg0.5、4、24、48和72 h后處死動(dòng)物,取心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、腦、肌肉、脂肪、胸腺、胰腺、子宮、卵巢、睪丸等組織,測(cè)定rolGLP-1的組織分布情況,最后在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg后收集尿、糞和膽汁,確定rolGLP-1的排泄途徑。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,RA法和TCA-RA法測(cè)得的rolGLP-

4、1在大鼠體內(nèi)的半衰期分別為80h和68h,絕對(duì)生物利用度分別為58.37％和63.24％。大鼠口服給藥4.5mg/kg后各組織含藥量均于給藥后0.5h達(dá)到最高,各時(shí)間點(diǎn)以胃、腎、十二指腸和肺含藥量較高,肝、脾和胰腺組織次之,腦、脂肪和腺體的含藥量較低。尿、糞和膽汁的累積排泄率分別為77.51％、5.01％和3.33％。血漿蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)濃度分別為600、180和90μg/ml的125Ⅰ標(biāo)記rolGLP-1與大鼠空白血漿在37℃保溫