烏司他丁對雙下肢缺血再灌注后心肌損傷的保護作用.pdf

1、肢體缺血再灌注損傷是臨床常見的病理過程,良好的血液循環(huán)是組織細胞獲得充足的氧供和營養(yǎng)物質并排出代謝產物的基本保證,各種因為造成的組織血液灌流量減少可使細胞發(fā)生缺血性損傷,而缺血組織器官恢復血液灌注則可能發(fā)生再灌注損傷,此連續(xù)的病理性損傷過程稱為缺血再灌注損傷(ischemiareperfusioninjury,IRI),缺血再灌注損傷往往會加重組織細胞功能代謝障礙及結構破壞。隨著外科技術、重癥監(jiān)護技術和基礎醫(yī)學的日益進步,缺血再灌注損傷

2、所造成的遠離器官(remoteorgan)損傷,即非缺血區(qū)域組織器官損傷的現(xiàn)象日益引起人們的關注。肢體缺血再灌注(limbischemicperfusion,LIR)可引起遠隔器官的損傷,其中心臟是最易受累的器官之一。研究認為,LIR不僅影響缺血組織的成活和功能,而且還可以累及遠隔器官,嚴重時引發(fā)多器官功能衰竭而導致患者死亡。較為常見的是下肢缺血再灌注損傷可導致心、肺、腎和血液系統(tǒng)的組織及功能的受損,其中心肺是最重要的受累靶器官,臨床表

3、現(xiàn)為心律失常、血壓下降、肺水腫甚至呼吸和循環(huán)功能衰竭等。因此研究IR對遠隔部位組織器官的臟器保護有積極的臨床意義。
　　 大量研究結果顯示,LIR損傷與自由基增多有關,LIR后產生大量氧自由基(OFR),在損傷肢體的同時,自由基可經其遠端效應或直接激活多聚核中性粒細胞(PMN),使遠隔組織器官遭受損傷。PMN活化引發(fā)的“呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)”是造成遠隔器官損傷的另一因為,激活的PMN相互聚集堵塞微血管,損

4、傷血管內皮細胞,產生并釋放大量自由基。實驗表明,再灌注后5～30min呼吸爆發(fā)氧自由基釋放達到高峰。止血帶機械性加壓致肢體缺血、手術創(chuàng)傷、組織受到嚴重損害,激發(fā)體內多種渠道產生氧自由基,特別是肌肉組織低灌注后缺血組織中通過黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶機制,更是產生氧自由基的主要來源。再灌注損傷發(fā)生時,由于酶大量進入血液內,故血中酶含量的變化可作為缺血再灌注損傷中肌細胞損害最敏感的一項指標。骨骼肌缺血后的再灌注期產生大量的氧自由基,機體通過抗氧化

5、酶清除氧自由基,而起到保護骨骼肌組織的作用。肢體缺血再灌注是炎癥連鎖反應的誘發(fā)因素,再灌注后可激活中性粒細胞,產生大量氧自由基及炎性介質,使機體處于全身炎癥反應狀態(tài),引起遠隔多器官損傷,除了外科缺血因素以外,炎性因子的水平與心肌損傷之間也是密切相關的,炎癥反應越重,心肌損傷也越重,即炎癥反應會加重心肌損傷的程度。
　　 烏司他丁(ulinastatin,UTI)是從健康成年男性尿液中提取的廣譜蛋白酶抑制劑,是一種糖蛋白,由143

6、個氨基酸組成,相對分子量約為67000。
　　 目的：(1)觀察圍術期雙下肢缺血再灌注對血漿炎癥因子水平的影響；(2)觀察UTI對圍術期雙下肢缺血再灌注后心肌損傷指標變化的影響；(3)評價UTI給藥方式、給藥劑量和時機的效果。
　　 方法：將30例(男16例,女14例)年齡21～70歲,ASAⅠ級,擇期雙下肢需上止血帶的手術病人,隨機分為3組:對照組(C組,n=10)、烏司他丁預處理組(UP組,n=10)、和烏司他丁早期

7、治療組(UE組,n=10)。UP組:于首次上止血帶前15min靜脈滴注烏司他丁按6000U/kg,末次松止血帶前15min再次靜滴6000U/kg；UE組末次松止血帶前15min給予烏司他丁靜脈滴注12000U/kg；C組:末次開放止血帶前15min靜脈滴注等容積生理鹽水(均10min內滴完)。三組患者分別于首次上止血帶前20min(缺血前)、末次松止血帶后30min(再灌注后30min)、術后(再灌注后)1d、3d和7d于非輸液側肘靜

8、脈取血,檢測血漿白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、肌酸磷酸激酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(c-TnI)的水平,并在每個采血的時間點記錄呼吸頻率(RR)、心率(HR)、平均動脈血壓(MBP)等生命體征。
　　 結果
　　 1.一般資料
　　 三組病人的年齡、體重、性別比及上止血帶時間、手術時間、術中輸液量、輸血量、出血量及術后鎮(zhèn)痛情況等均無顯著性差異(P>0.05)。

9、
　　 2.生命體征的變化及血管活性藥物的應用差異RR:三組患者各時間點均無顯著性差異(P>0.05)。HR:C組再灌注后30min、1d明顯高于缺血前(P<0.01)；UP組、UE組只在再灌注后30min明顯高于缺血前(P<0.05),兩組與C組比較,再灌注后30min均明顯低于后者(P<0.05)；兩組間各時間點未見顯著性差異(p>0.05)。MBP:C組再灌注后30min、1d明顯低于缺血前(P<0.01)；UP組、UE組

10、在再灌注后30min明顯低于缺血前(P<0.01)；再灌注后1dUP組MBP顯著高于C組(P<0.05),而UE組與C組無明顯差異；各時間點UP組、UE組兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。血管活性藥物的使用次數(shù):C組所有患者再灌注后30min、1d給藥次數(shù)明顯高于UP組、UE組(P<0.05)；UP組、UE組兩組間各時間點未見顯著性差異(P>0.05)。
　　 3.血漿炎癥介質水平的變化C組在再灌注后30min、1d、3d血

11、漿IL-6明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05),以再灌注后1d最高,UP組、UE組在再灌注后30min、1d、3d血漿IL-6水平也明顯升高,但與C組比較,明顯低于C組(P<0.05或P<0.01),兩組患者再灌注后30minIL-6升至最高,此后逐漸下降；再灌注后UP組IL-6水平雖低于UE組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組患者再灌注后30min、1d和3d血漿TNF-α水平均明顯高于缺血前(P<0.05或P<0.0

12、1),但UP組、UE組與C組比較,明顯低于后者(P<0.05或P<0.01)；再灌注后UP組、UE組各時間點血漿TNF-α在整個圍手術期未見顯著性差異(P>0.05)；再灌注后7d三組患者各指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C組再灌注后30min、1d、3d、7dCRP均明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05),UP組和UE組也明顯升高,但明顯低于C組(P<0.01或P<0.05),UP組和UE組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.

13、05),術后7dUE組和UP組CPR恢復正常,C組血漿CPR水平術后7d仍高于缺血前(P<0.05)。
　　 4.心肌損傷指標的變化在再灌注后30min、1d、3d,C組血漿CK-MB、c-TnI明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05)。UP組、UE組血漿CK-MB、c-TnI在再灌注后30min、1d、3d時也有所增高,但與C組相比有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),C組、UP組、UP組CK-MB、c-TnI均在再

14、灌注后1d升至最高。UP組、UE組各點均無顯著性差異(P>0.05)。再灌注后7d三組患者CK-MB、c-TnI水平均無顯著性差異(P>0.05)。
　　 5.血漿炎癥介質與心肌損傷指標的相關分析IL-6與TNF-α、CRP與CK-MB及c-TnI的相關系數(shù)分別為0.880、0.668、0.772、0.670;TNF-α與CRP、CK-MB、c-TnI的相關系數(shù)分別為0.712、0.819、0.771；CRP與CK-MB、c-T

15、nI的相關系數(shù)分別為0.832、0.799:CK-MB與c-TnI的相關系數(shù)為0.825,以上指標兩兩之間均呈顯著正相關(P<0.01)。
　　 結論
　　 研究結果顯示,在缺血再灌注損傷后,三組患者的TNF-α、IL-6、CRP的血漿均有不同程度的升高,但與C組相比,UP組和UE組TNF-α、IL-6、CRP的血漿上升明顯受抑,因此可認為UTI可通過抑制炎性介質釋放,減少缺血再灌注損傷所致的內環(huán)境紊亂。
　　

16、實驗數(shù)據顯示,三組患者心肌均承受雙下肢缺血再灌注損傷所致的打擊,但與C組相比,UP組和UE組患者血漿CK-MB和c-TnI水平均有顯著抑制,證實了在接受UTI治療后,兩組患者的心肌損傷確實在一定程度上獲得了緩解。
　　 本實驗中血漿CK-MB、c-TnI圍術期改變與三組血漿炎性介質的改變情況相似,圍術期IL-6、TNF-α、CRP與CK-MB及c-TnI水平變化呈顯著的正相關,證實了雙下肢IRI后炎癥反應在心肌損傷中的作用。

17、r>　　 本實驗發(fā)現(xiàn),UP組、UE組對炎癥因子均有抑制作用,對心肌損傷有明顯的保護作用,但對心肌損傷減輕的程度、炎癥因子的抑制程度兩組無明顯差別。UTI對炎癥因子的作用以術后第1d最顯著,術后第7d與對照組相比無統(tǒng)計學差異。由于UTI的半衰期較短,僅為40分鐘左右,因此對于術后心肌的保護作用還有待于對給藥方式的進一步探討和研究。
　　 本實驗發(fā)現(xiàn),UP組、UE組圍術期血管活性藥物的總使用次數(shù)明顯低于C組,而三組患者術前的心臟功

18、能無顯著差異,提示UTI可能通過減輕炎癥反應,改善組織器官的微循環(huán),降低心肌損傷,有利于雙下肢缺血再灌低后循環(huán)功能的穩(wěn)定。
　　 實驗結果表明,UTI對雙下肢缺血再灌注所致遠處心肌損傷具有保護作用。其對肢體缺血再灌注所致遠處器官心臟損傷的保護作用機理可能主要有兩個方面:減輕炎癥反應,降低炎癥因子對心肌的損傷作用；改善微循環(huán),提高心肌細胞的氧需氧供平衡,保護心肌細胞功能。根據上述研究結果,我們認為UTI值得在圍手術期雙下肢缺血再灌