TLR4拮抗劑減輕小鼠腦出血的炎癥損傷及機(jī)制.pdf

1、腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是常見的腦血管疾病之一,約占腦血管疾病的20％~30%。隨著人們生活方式的變化及人口老齡化社會(huì)的到來,肥胖、高血壓、糖尿病的發(fā)病率越來越高,這將進(jìn)一步增加腦血管病的發(fā)病率。ICH的發(fā)病率和死亡率均高:其年發(fā)病率為(60~80)/10萬人,急性期病死率為30%~40%,70%~80%存活的患者將會(huì)遺留神經(jīng)功能或肢體功能缺損,給患者家庭及社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。大量的證據(jù)表明,I

2、CH發(fā)病最初幾小時(shí)并不是病情最嚴(yán)重的時(shí)期,往往在2~3d后出現(xiàn)繼發(fā)性神經(jīng)損傷,引起腦損傷和神經(jīng)功能缺損加劇。因此,近年來有關(guān)ICH繼發(fā)性損傷的發(fā)病機(jī)制及其防治成為研究熱點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)天然免疫也參與了ICH之后的炎癥反應(yīng)。然而,ICH導(dǎo)致的炎癥損傷的分子機(jī)制仍不明了。
　　TLRs(Toll-like receptors)是介導(dǎo)天然免疫的模式識(shí)別受體家族,屬IL-1受體超家族成員,在免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中起作用,目前在人類中共發(fā)現(xiàn)有11

3、種亞型,分別命名為TLR1~11。TLR4是研究得較早且較多的TLRs受體之一,作為內(nèi)毒素的跨膜識(shí)別受體,主要介導(dǎo)了革蘭陰性菌感染和敗血癥休克的免疫反應(yīng)。隨著研究的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)TLR4在老年性癡呆、腦缺血、帕金森等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎性損傷病理過程中也發(fā)揮了重要作用。我們繼往的研究發(fā)現(xiàn),TLR4參與了ICH后的炎癥損傷過程,Heme/TLR4途徑是ICH炎癥損傷的上游啟動(dòng)環(huán)節(jié)。提示我們TLR4可能成為ICH治療的潛在靶點(diǎn)。本課題探討了TL

4、R4抑制劑TAK242對(duì)小鼠ICH模型的腦保護(hù)作用及機(jī)制。
　　我們通過尾狀核立體定位注射小鼠自體未抗凝血20μl,建立了C57BL/6J小鼠ICH模型。ICH模型建立后6h腹腔注射TAK242(3mg/kg),連續(xù)5d。在ICH后第1、3、5d的時(shí)候檢測小鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦水腫程度、血腫周圍組織的炎癥因子含量、細(xì)胞凋亡與神經(jīng)元變性情況。同時(shí)利用流式細(xì)胞儀檢測外周炎癥細(xì)胞在血腫周圍組織的浸潤情況。結(jié)果顯示,TAK242可以從以